A identificação de um caminho celular envolvido em uma rara síndrome de envelhecimento precoce sugere uma estratégia para tratar o distúrbio e oferece uma visão do processo normal de envelhecimento.


Beandri, uma jovem que vive na África do Sul, participou de muitos ensaios clínicos de progeria. Crédito: Progeria Research Foundation

Aging é um fator de risco importante para a maioria dos tipos de cânceres. No entanto, ainda não está claro exatamente como o envelhecimento contribui para o desenvolvimento do câncer, especialmente porque é difícil estudar o processo de envelhecimento em humanos. Para investigar os processos que levam ao envelhecimento humano, Nard Kubben, um pós-doutorando no laboratório do diretor do CCR Tom Misteli, Ph.D., concentrou sua atenção em uma síndrome de envelhecimento prematuro extremamente rara, a doença genética Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS).

HGPS causa muitos sinais de envelhecimento prematuro, incluindo articulações rígidas, queda de cabelo e pele envelhecida, e os pacientes geralmente morrem de ataques cardíacos ou acidentes vasculares cerebrais em uma idade jovem. Surpreendentemente, pacientes com HGPS parecem estar protegidos do câncer, e o laboratório de Misteli e outros estão investigando o porquê.

É sabido há mais de uma década que o HGPS é causado por uma mutação no gene da lamina A, uma proteína estrutural do núcleo celular. A mutação genética faz com que as células produzam uma forma disfuncional da lamina A, que os cientistas chamaram de progerina. Esta proteína perturba uma série de características celulares e compromete a integridade do núcleo e do material genético que ele contém, mas os pesquisadores não sabiam como ela causou tal destruição celular.

Kubben e Misteli usaram uma abordagem de triagem baseada em imagens para identificar genes cuja inibição restaurou a função normal das células apesar da presença da progerina. Como eles relatam no Cell, seus experimentos os levaram a um caminho de sinalização controlando o fator de promoção da longevidade NRF2, que normalmente defende as células contra os efeitos prejudiciais dos radicais livres. Os pesquisadores encontraram evidências de que a progerina aprisiona a proteína NRF2, impedindo que ela acesse e ligue os genes antioxidantes necessários para a resposta dos radicais livres da célula. Consequentemente, os radicais livres persistem e causam várias formas de danos que estão na base dos defeitos observados nas células de pacientes com HGPS.

A equipe da Misteli descobriu que eles poderiam aliviar esses problemas tratando as células produtoras de progerina com ativadores químicos da NRF2, incluindo o medicamento Oltipraz aprovado pelo FDA. A reativação do NRF2 reverteu os defeitos evocados pela progerina em vários tipos de células testadas pelos cientistas, incluindo células-tronco derivadas de pacientes com HGPS em um modelo animal.

A descoberta sugere que restaurar a função NRF2 pode prevenir o envelhecimento prematuro em crianças com HGPS e pode revolucionar o tratamento desta doença rara. Como pequenas quantidades de progerina também são produzidas em indivíduos saudáveis e a proteína perturbadora tende a se acumular à medida que as pessoas envelhecem, a descoberta também aproxima os pesquisadores da compreensão do processo normal de envelhecimento a nível molecular e do desenvolvimento de estratégias terapêuticas para retardar seus efeitos. Notavelmente, a pesquisa também aponta para uma conexão entre a via antioxidante e os efeitos do envelhecimento no desenvolvimento tumoral, já que as mudanças na via NRF2 têm sido implicadas em vários tipos de câncer.

Kubben N, et al. Cell. 2016 Jun 2;165(6):1361-74.

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