EXEMESTANE 25 mg Comprimidos revestidos

Grupo farmacoterapêutico: inibidor de aromatase esteróide; agente anti-neoplástico,

ATC: L02BG06

Mecanismo de acção

Exemestane é um inibidor de aromatase esteroidal irreversível, estruturalmente relacionado com o substrato natural androstenedione. Nas mulheres na pós-menopausa, os estrogénios são produzidos principalmente a partir da conversão de andrógenos em estrogénios através da enzima aromatase nos tecidos periféricos. A privação de estrogénios através da inibição da aromatase é um tratamento eficaz e selectivo para o cancro da mama dependente de hormonas em mulheres na pós-menopausa. Em mulheres na pós-menopausa, o estrogênio sérico Exemestane p.o. reduziu significativamente as concentrações séricas de estrogênio a partir de uma dose de 5 mg, atingindo a supressão máxima (>90%) com uma dose de 10-25 mg. Em pacientes com câncer de mama pós-menopausa tratadas com a dose diária de 25 mg, a aromatização de todo o corpo foi reduzida em 98%.

Exemestane não possui nenhuma atividade progestogênica ou estrogênica. Uma ligeira actividade androgénica, provavelmente devido à derivada dos 17-hidrogénios, foi observada principalmente em doses elevadas. Em ensaios com doses diárias múltiplas, o isento não teve efeitos detectáveis na biossíntese adrenal do cortisol ou aldosterona, medida antes ou depois do desafio ACTH, demonstrando assim a sua selectividade em relação às outras enzimas envolvidas na via esteroidogénica.

Glucocorticóides ou substituições de mineralocorticóides não são, portanto, necessárias. Um ligeiro aumento não dependente da dose nos níveis séricos de LH e FSH tem sido observado mesmo em baixas doses: este efeito é, no entanto, esperado para a classe farmacológica e é provavelmente o resultado do feedback ao nível da hipófise, devido à redução dos níveis de estrogênio que estimulam a secreção pituitária de gonadotropinas também em mulheres na pós-menopausa.

Eficácia e segurança clínica

Tratamento ajustável do cancro da mama precoce

Num estudo multicêntrico, aleatório e duplo-cego (EIE), realizado em 4724 pacientes na pós-menopausa com cancro da mama estrogénio-receptor-positivo ou primário desconhecido, Os pacientes que permaneceram livres de doenças após 2 a 3 anos de terapia com tamoxifeno adjuvante foram randomizados para receber 3 a 2 anos de Isestane (25 mg/dia) ou tamoxifeno (20 ou 30 mg/dia) para completar um total de 5 anos de terapia hormonal.

IES 52 meses de seguimento mediano

Após uma mediana de duração da terapia de cerca de 30 meses e um seguimento mediano de cerca de 52 meses, os resultados mostraram que o tratamento sequencial com Exemestane após 2 a 3 anos de terapia com tamoxifen adjuvante foi associado a uma melhora clínica e estatisticamente significativa na sobrevida livre de doença (SDF) em comparação com a continuação da terapia com tamoxifen. A análise mostrou que no período de estudo observado o Exemestane reduziu o risco de recorrência do câncer de mama em 24% em comparação com o tamoxifeno (relação de risco 0,76; p = 0,00015). O efeito benéfico do isoestano sobre o tamoxifeno em relação ao SDF foi aparente independentemente do estado nodal ou quimioterapia prévia.

Exemestane também reduziu significativamente o risco de câncer de mama contralateral (hazard ratio 0,57, p = 0,04158).

Em toda a população do estudo, foi observada uma tendência de melhoria da sobrevida global do isoestano (222 óbitos) em comparação ao tamoxifeno (262 óbitos) com uma razão de perigo de 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), representando uma redução de 15% no risco de morte em favor do isoestano. Uma redução estatisticamente significativa de 23% no risco de morrer (hazard ratio para sobrevivência global 0,77; teste de Wald chi quadrado: p = 0,0069) foi observada para o isoestano em comparação com o tamoxifeno quando se ajustou para os fatores prognósticos pré-especificados (ou seja, estado ER, estado nodal, quimioterapia prévia, uso de HRT e uso de bisfosfonatos).

* Teste de log-rank; pacientes ER+ = pacientes com receptor de estrogênio positivo;

a Sobrevida livre de doença é definida como a primeira ocorrência de recidiva local ou distante, câncer de mama contralateral, ou morte por qualquer causa;

b Sobrevida livre de câncer de mama é definida como a primeira ocorrência de recorrência local ou distante, câncer de mama contralateral ou morte por qualquer causa;

c Sobrevida livre de recorrência distante é definida como a primeira ocorrência de recorrência distante ou morte por câncer de mama;

d Sobrevida global é definida como a ocorrência de morte por qualquer causa.

Na análise adicional para o subconjunto de pacientes com estado receptor de estrogênio positivo ou desconhecido, a sobrevida global não ajustada foi de 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), representando uma redução clínica e estatisticamente significativa de 17% no risco de morrer.

Resultados do subestudo ósseo IES demonstraram que as mulheres tratadas com Exemestane após 2 a 3 anos de tratamento com tamoxifeno experimentaram redução moderada na densidade mineral óssea. No estudo global, a incidência de fraturas emergentes avaliadas durante os 30 meses de tratamento foi maior em pacientes tratadas com Exemestane em comparação com o tamoxifeno (4,5% e 3,3% correspondentes, p = 0,038).

Resultados do subestudo IES endometrial indicam que, após 2 anos de tratamento, houve uma redução mediana de 33% da espessura endometrial nos pacientes tratados com Exemestane, em comparação com nenhuma variação notável nos pacientes tratados com tamoxifen. O espessamento endometrial, relatado no início do tratamento, foi revertido para o normal (<5 mm) para 54% dos pacientes tratados com Exemestane.

IES 87 meses de seguimento mediano

Após uma mediana de duração da terapia de cerca de 30 meses e um seguimento mediano de cerca de 87 meses, os resultados mostraram que o tratamento sequencial com isoxifeno após 2 a 3 anos de terapia com tamoxifeno adjuvante foi associado a uma melhora clínica e estatisticamente significativa na SDF em comparação com a continuação da terapia com tamoxifeno. Os resultados mostraram que, no período de estudo observado, o isestano reduziu significativamente o risco de recidiva do câncer de mama em 16% em comparação com o tamoxifeno (relação de risco 0,84; p = 0,002).

Overtudo, o efeito benéfico do isoestano sobre o tamoxifeno em relação ao DFS foi aparente independentemente do estado nodal ou da quimioterapia ou terapia hormonal prévia. O significado estatístico não foi mantido em alguns subgrupos com amostras de tamanho pequeno. Estes mostraram uma tendência favorável ao isestano em pacientes com mais de 9 nós positivos, ou quimioterapia prévia CMF. Em pacientes com estado nodal desconhecido, a quimioterapia prévia, bem como o estado desconhecido/desaparecido da terapia hormonal prévia, foi observada uma tendência não estatisticamente significativa favorecendo o tamoxifeno.

Além disso, o isestano também prolongou significativamente a sobrevida livre de câncer de mama (hazard ratio 0.82, p = 0,00263) e sobrevida livre de recorrência distante (hazard ratio 0,85, p = 0,02425).

Exemestane também reduziu o risco de câncer de mama contralateral, embora o efeito não tenha sido mais estatisticamente significativo neste período de estudo observado (hazard ratio 0,74, p = 0,12983). Em toda a população do estudo, foi observada uma tendência de melhoria da sobrevivência global para o isoestano (373 óbitos) em comparação com o tamoxifeno (420 óbitos) com uma razão de perigo de 0,89 (log rank test: p = 0,08972), representando uma redução de 11% no risco de morte em favor do isoestano. Ao ajustar para os fatores prognósticos pré-especificados (ou seja estado ER, estado nodal, quimioterapia prévia, uso de HRT e uso de bisfosfonatos), foi observada uma redução estatisticamente significativa de 18% no risco de morrer (razão de risco para sobrevivência global de 0,82; teste de Wald chi quadrado: p = 0,0082) para o isoestano em comparação com o tamoxifeno em toda a população do estudo.

Na análise adicional para o subconjunto de pacientes com receptor de estrogênio positivo ou desconhecido, a razão de risco de sobrevivência global não ajustada foi de 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), representando uma redução clinica e estatisticamente significativa de 14% no risco de morrer.

Resultados de um subestudo ósseo indicam que o tratamento com o isoestano durante 2 a 3 anos após 3 a 2 anos de tratamento com tamoxifeno aumentou a perda óssea durante o tratamento (variação média de % em relação à linha de base para BMD aos 36 meses:-3,37 , -2,96 para o isoestano e -1,29 , -2,02 , para o tamoxifeno). Entretanto, ao final dos 24 meses de pós-tratamento, houve diferenças mínimas na mudança de DMO em relação à linha de base para ambos os grupos de tratamento, tendo o braço do tamoxifeno reduções finais de DMO ligeiramente maiores em todos os locais (variação média % em relação à linha de base para DMO aos 24 meses pós-tratamento -2,17 , -3,06 para o isento e -3,44 , -4,15 para o tamoxifeno).

Todas as fraturas relatadas no tratamento e durante o acompanhamento foram significativamente maiores no grupo isento do que no tamoxifeno (169 versus 122 ; p = 0,004), mas nenhuma diferença foi notada no número de fraturas relatadas como osteoporóticas.

IES 119 meses de seguimento final

Após uma mediana da duração da terapia de cerca de 30 meses e um seguimento mediano de cerca de 119 meses, os resultados mostraram que o tratamento sequencial com o isoestano após 2 a 3 anos de terapia com tamoxifeno adjuvante foi associado a uma melhora clínica e estatisticamente significativa na SDF em comparação com a continuação da terapia com tamoxifeno. A análise mostrou que, durante o período de estudo observado, o isestano reduziu o risco de recorrência do câncer de mama em 14% em comparação com o tamoxifeno (relação de risco 0,86, p = 0,00393). O efeito benéfico do exemestano sobre o tamoxifeno em relação à SDF foi aparente independentemente do estado nodal ou quimioterapia prévia.

Exemestane também prolongou significativamente a sobrevida livre de câncer de mama (hazard ratio 0,83, p<0,00152), e a sobrevida livre de recorrência à distância (hazard ratio 0,86, p = 0,02213). O isestano também reduziu o risco de câncer de mama contralateral; entretanto, o efeito não foi mais estatisticamente significativo (hazard ratio 0,75, p = 0,10707).

Em toda a população do estudo, a sobrevida global não foi estatisticamente diferente entre os dois grupos, com 467 óbitos (19,9%) ocorrendo no grupo do isestano e 510 óbitos (21,5%) no grupo do tamoxifeno (hazard ratio 0,91, p = 0,15737, não ajustado para testes múltiplos). Para o subconjunto de pacientes com estado receptor de estrogênio positivo ou desconhecido, a razão de perigo de sobrevivência global não ajustada foi de 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) no grupo isento em relação ao grupo tamoxifeno.

Em toda a população do estudo, foi observada uma redução estatisticamente significativa de 14% no risco de morrer (razão de risco para OS 0,86; teste de Wald chi quadrado: p = 0,0257) para o isoestano em comparação com o tamoxifeno ao ajustar para os fatores prognósticos pré-especificados (i.e, estado ER, estado nodal, quimioterapia prévia, uso de TRH e uso de bisfosfonatos).

Foi observada uma menor incidência de outros cancros primários secundários (não mamários) em pacientes tratados com isoestânicos em comparação com pacientes tratados apenas com tamoxifeno (9,9% versus 12,4%).

No estudo principal, que teve um seguimento mediano em todos os participantes de 119 meses (0 – 163.94) e mediana da duração do tratamento isento de 30 meses (0 – 40,41), a incidência de fraturas ósseas foi relatada em 169 (7,3%) pacientes do grupo isento em comparação com 122 (5.2%) pacientes do grupo tamoxifeno (p=0,004).

Tratamento do câncer de mama avançado

Em um ensaio clínico controlado, revisado aleatoriamente por pares, Exemestane na dose diária de 25 mg demonstrou prolongamento estatisticamente significativo da sobrevivência, Time to Progression (TTP), Time to Treatment Failure (TTF) em comparação com um tratamento hormonal padrão com acetato de megestrol em pacientes pós-menopausa com câncer de mama avançado que tinham progredido após, ou durante, o tratamento com tamoxifeno como terapia adjuvante ou como tratamento de primeira linha para doença avançada.