Introdução

Estudos de toxicidade investigam o perfil de segurança do composto candidato. Eles também fornecem informações importantes sobre a absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME) do composto no organismo. Um composto candidato deve ser avaliado em muitos tipos diferentes de estudo de toxicidade não-clínica antes de poder ser administrado ao primeiro voluntário humano; ainda mais estudos de toxicidade são necessários depois, antes que o medicamento receba a autorização de comercialização. O artigo seguinte explora os vários tipos de estudo de toxicologia que podem ser necessários para incluir em um programa não clínico.

Uma ilustração gráfica da importância e dependência dos dados dos estudos de toxicidade não-clínica para o desenvolvimento e genotoxicidade para a avaliação da segurança humana em relação àquela reunida em estudos clínicos ao longo do tempo. O tempo é marcado no eixo X; importância para a avaliação da segurança humana no eixo Y. O tempo da autorização de comercialização é marcado aproximadamente a meio caminho ao longo do eixo X. Embora a importância da toxicidade não-clínica para o desenvolvimento e da carcinogenicidade continue a ser mais importante do que os dados clínicos ao longo do processo de desenvolvimento e para além do ponto da autorização de introdução no mercado, os dados clínicos começam a aumentar gradualmente à medida que a importância dos dados não-clínicos começa a diminuir. Os dados dos estudos de toxicidade para o desenvolvimento e dos estudos de carcinogenicidade continuam a ser mais fiáveis do que os dados clínicos ao longo do desenvolvimento e após a autorização de introdução no mercado.

Tipos de Estudos de Toxicologia

Os seguintes tipos de estudos de toxicologia devem ser realizados durante testes não clínicos:

  • Estudos de toxicologia sistêmica
    • Estudos de dose única
    • Repetiçãod-estudos de dose
  • Estudos de toxicologia reprodutiva
    • Estudos de fertilidade masculina
    • Estudos de toxicologia da reprodução e do desenvolvimento feminino
  • Estudos de toxicologia local
  • Estudos de hipersensibilidade
  • Estudos de genotoxicidade
  • Estudos de carcinogenicidade

Estes são explicados por sua vez nas seções abaixo.

Estudos de toxicidade sistêmica

Estudos de toxicologia sistêmica investigam o perfil de toxicidade do composto candidato em todos os tecidos e órgãos do animal. Estudos de toxicologia sistêmica podem ser estudos de dose única ou de dose repetida.

Estudos de toxicidade repetida

Estudos de toxicidade repetida investigam o efeito do composto candidato sobre a capacidade de reprodução e desenvolvimento normal. Esses estudos devem ser realizados conforme apropriado para a população a ser exposta ao composto candidato, e de acordo com as seguintes considerações:

  • Os homens podem ser incluídos em estudos clínicos das Fases I e II antes da realização do estudo de fertilidade masculina, uma vez que uma avaliação dos órgãos reprodutores masculinos é realizada nos estudos de toxicidade por dose repetida, embora esses estudos devam ocorrer no início do processo sempre que possível. Em qualquer caso, um estudo de fertilidade masculina deve ser concluído antes do início de estudos clínicos em larga escala ou de longa duração (por exemplo, estudos da Fase III).
  • As mulheres sem potencial de procriação (por exemplo, mulheres permanentemente esterilizadas ou na pós-menopausa) podem ser incluídas em estudos clínicos sem estudos de toxicidade reprodutiva, se os estudos de toxicidade por dose repetida relevantes (que incluem uma avaliação dos órgãos reprodutores femininos) tiverem sido realizados.
  • Se as mulheres com potencial reprodutivo forem identificadas como uma população potencialmente utilizadora do medicamento, os estudos de toxicidade reprodutiva precisam ser feitos o mais cedo possível.

Estudos de tolerância local

Estudos de tolerância local investigam o efeito do composto sobre a pele ou os olhos. Estes estudos de toxicidade local são geralmente parte dos estudos de toxicidade geral. Para suportar uma administração humana limitada por vias não terapêuticas, por exemplo, uma dose única intravenosa para determinação da biodisponibilidade absoluta, um estudo de tolerância local de dose única numa única espécie é geralmente suficiente.

Estudos de genotoxicidade

Estudos de genotoxicidade investigam o efeito do composto candidato nos cromossomas e genes, e são geralmente necessários para suportar a segurança humana. A avaliação da mutação de genes é considerada suficiente para suportar todos os ensaios clínicos de dose única. Para ensaios clínicos de dose múltipla, é necessária uma avaliação adicional dos danos cromossómicos nos sistemas de mamíferos, e uma bateria completa de testes de genotoxicidade deve ser completada antes do início dos ensaios clínicos de Fase II. Se forem observados resultados positivos em testes de genotoxicidade, a necessidade de testes adicionais deve ser considerada.

Estudos de carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade avaliam o efeito que o composto candidato tem na geração de câncer. Os estudos de carcinogenicidade são geralmente realizados para apoiar a aplicação de marketing de um novo medicamento. Entretanto, se houver um motivo significativo de preocupação, os estudos de carcinogenicidade devem ser conduzidos para reforçar a segurança dentro dos ensaios clínicos. Neste caso, pode ser realizada uma pesquisa clínica de longo prazo com monitorização frequente. Geralmente, para medicamentos indicados para doenças graves em adultos ou pacientes pediátricos, os testes de carcinogenicidade podem ser concluídos após a aprovação, com base no pressuposto de que o acesso precoce aos medicamentos para os pacientes supera o risco possível, embora quanto mais cedo esses testes puderem ser concluídos, melhor.

Atensaios

  • Apresentação: Desenvolvimento Não-Clínico
    Tamanho: 478.517 bytes, Formato: .pptx
    Apresentação sobre aspectos do desenvolvimento não-clínico, incluindo seus objetivos, atividades de base e os diferentes tipos de estudo não-clínico.