Doença de Parkinson, um distúrbio cerebral que afeta mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo, é causado pela perda gradual de neurônios dopaminérgicos. A perda desses neurônios leva a tremores involuntários, rigidez e problemas de equilíbrio. Embora existam medicamentos para tratar estes sintomas, não existem medicamentos para retardar a progressão da doença. No entanto, encontramos uma proteína cerebral que pode ser capaz de prevenir a perda de neurônios dopaminérgicos. Esta descoberta pode ser importante para o desenvolvimento de tratamentos.
Por muitos anos, os cientistas têm investigado o uso de fatores neurotróficos para retardar a progressão da doença de Parkinson. Estas proteínas são normalmente encontradas no cérebro e desempenham um papel importante na proteção e nutrição de diferentes tipos de neurônios, incluindo os neurônios dopaminérgicos, que são críticos para controlar o movimento.
Em 1993, um fator neurotrófico, chamado fator neurotrófico derivado da linha celular glial (GDNF), foi encontrado para proteger os neurônios dopaminérgicos em testes laboratoriais. Após extensos estudos laboratoriais nos quais o GDNF demonstrou grande benefício, os ensaios clínicos foram iniciados no início dos anos 2000.
Nestes ensaios, o GDNF foi administrado directamente no cérebro de doentes com Parkinson. Resultados promissores foram relatados nos primeiros ensaios, nos quais pequenos números de pacientes receberam todos tratamento com GDNF. Os pesquisadores ficaram entusiasmados com o potencial do uso de fatores neurotróficos para tratar a doença de Parkinson.
Mas para provar que um tratamento é eficaz, ele deve ser testado em ensaios clínicos nos quais os pacientes são alocados aleatoriamente para receber o medicamento experimental ou um placebo. Um ensaio clínico com GDNF foi estabelecido, mas infelizmente, mostrou que tratar o cérebro com GDNF não melhorou significativamente os sintomas de movimento em pacientes com Parkinson quando comparado com pacientes que receberam o placebo.
Embora as tentativas de melhorar a administração de GDNF ao cérebro, um ensaio clínico de GDNF controlado por placebo em 2019 ainda produziu resultados decepcionantes. Este foi um enorme golpe para a comunidade de Parkinson e levou os investigadores a questionar o potencial benefício dos factores neurotróficos.
Mas nossa pesquisa encontrou promessa em outro fator neurotrófico, chamado GDF5. Este fator neurotrófico está relacionado ao GDNF, mas exerce seus efeitos sobre os neurônios dopaminérgicos ao trabalhar de uma maneira diferente. O GDF5 desempenha um papel importante no desenvolvimento e funcionamento normal dos neurônios dopaminérgicos. Nossos estudos laboratoriais mostraram que o GDF5 tem efeitos protetores sobre esses neurônios, que são tão potentes quanto os efeitos do GDNF.
Nosso estudo mais recente, publicado na revista Brain, descobriu que o GDF5 tinha efeitos benéficos em um modelo de Parkinson em ratos, no qual o GDNF se mostrou anteriormente ineficaz. Este modelo particular de rato permitiu-nos imitar mais de perto a doença de Parkinson humana do que aqueles modelos de rato que tinham sido utilizados nos estudos anteriores sobre GDNF – e que tinham levado à aprovação dos ensaios clínicos.
Para o nosso estudo, administramos um excesso de alfa-sinucleína (uma proteína que se pensa estar envolvida na doença de Parkinson) no cérebro para replicar a doença de Parkinson. Nós então entregamos o gene para produzir a proteína GDF5 humana no cérebro. Seis meses depois, contamos o número de neurônios dopaminérgicos no cérebro. Descobrimos que cerca de 40-50% dos neurônios dopaminérgicos haviam morrido no grupo não tratado, mas isso não foi visto no grupo tratado com GDF5. Também descobrimos que o GDF5 aumentou a quantidade de dopamina no cérebro. O nosso próximo passo é estudar em que fase da doença é melhor entregar GDF5 ao cérebro para retardar a progressão da doença.
Uma razão que os investigadores avançaram para explicar o fracasso dos ensaios clínicos com GDNF é que uma proteína chamada RET pode ser destruída no cérebro quando uma pessoa desenvolve Parkinson. O RET é necessário para que o GDNF actue sobre os neurónios dopaminérgicos. Mas o GDF5 actua através de um caminho diferente – por isso não precisa de RET. O nosso estudo também descobriu que os componentes celulares necessários para o GDF5 agir sobre os neurónios dopaminérgicos não são destruídos pela doença de Parkinson.
As descobertas mais importantes que fizemos são que o GDF5 tem efeitos protetores sobre os neurônios dopaminérgicos no modelo laboratorial mais conhecido da doença de Parkinson e que os componentes celulares necessários para o GDF5 funcionar não são destruídos pela doença de Parkinson. Estes são resultados muito promissores e significam que a busca por uma nova terapia para a doença de Parkinson com foco em fatores neurotróficos deve continuar.
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