Eficácia da hidroclorotiazida em dose padrão e baixa na prevenção de recorrência da nefrolitíase de cálcio (ensaio NOSTONE): protocolo para um ensaio randomizado duplo-cego placebo-controlado

Objectivos do estudo

Objectivo geral

O estudo NOSTONE pretende descrever um perfil de eficácia e segurança da HCTZ para a prevenção de recorrência da nefrolitíase de cálcio.

Objectivo primário

Relação dorsal para três dosagens diferentes de HCTZ usando a incidência de recorrência de cálculos (um composto de recorrência sintomática ou radiológica) como resultado primário.

Objetivos secundários

Eficácia das diferentes dosagens de HCTZ em termos do desfecho primário, bem como dos componentes individuais do desfecho primário composto, ou seja, incidência de recorrência de cálculos sintomáticos e incidência de recorrência de cálculos radiológicos. Efeitos das diferentes dosagens de HCTZ sobre a bioquímica urinária (aspectos de eficácia e segurança) e o impacto das diferentes características de base sobre os efeitos das diferentes dosagens (modificação dos efeitos).

Objectivos de segurança

Segurança e tolerabilidade a longo prazo da HCTZ em comparação com placebo.

Desfechos do estudo

Desfecho primário

O resultado primário do estudo NOSTONE é a incidência de recidivas de cálculos durante o tratamento em estudo. A recorrência de pedras é o composto de recidivas sintomáticas ou radiológicas. A recorrência sintomática de cálculos é definida como a passagem visível de um cálculo ou sintomas típicos, como dor no flanco cólico/loíneo com hematúria ou qualquer cálculo (sintomático ou assintomático) que requeira intervenção urológica para remoção de cálculos. A recorrência radiológica de cálculos, avaliada por tomografia de contraste não intravenosa de baixa dose, é definida como o aparecimento de novos cálculos ou ampliação de cálculos preexistentes com referência à tomografia de base realizada na aleatorização.

Desfechos secundários

(i) Os componentes individuais do desfecho primário composto, ou seja, número de recorrências de cálculos sintomáticos e número de recorrências de cálculos radiológicos.

(ii) Alterações na bioquímica urinária provocadas por HCTZ ou placebo.

(iii) Impacto da gravidade da doença de base (incidência de recorrência de cálculos durante os últimos 10 anos antes da randomização) e anormalidades bioquímicas na recorrência de cálculos.

(iv) Impacto da composição dos cálculos na recorrência de cálculos.

Desfechos de segurança

Pontos finais de segurança a serem analisados incluem um resumo descritivo dos seguintes parâmetros:

1. i)

   SAEs.

2. ii)

   Es pré-especificadas de interesse especial, incluindo:

   • Hypokalemia, definida como nível sanguíneo de potássio < 3 mmol/L.

   • Hiponatremia, definida como nível sanguíneo de sódio < 125 mmol/L.

   • Hipomagnesemia, definida como nível sanguíneo de magnésio < 0,5 mmol/L.

   • Artrose gotosa em caso de recidiva > 3 vezes por ano ou que necessite de terapia para baixar o ácido úrico.

     >

   • Diabetes mellitus overtly developed (defined as fasting glucose level ≥ 7 mmol/L or random Glucose ≥11 mmol/L or hemoglobin A1c ≥ 6.5%).

   • Reacção alérgica da pele se considerada pelo investigador local como potencialmente relacionada com a medicação em estudo.

3. iii)

   Sinais vitais.

   • Pressão arterial sistólica e diastólica no braço direito em posição sentada, após pelo menos 5 minutos de repouso serão registrados em todas as visitas ao estudo.

Desenho do estudo

O estudo NOSTONE é um estudo fase III randomizado, randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, no qual 416 participantes serão randomizados para quatro grupos paralelos (104 participantes por grupo) para receber HCTZ 12,5 / 25 mg / 50 mg ou placebo. Todos os participantes receberão o medicamento experimental (IMP – HCTZ ou placebo) uma vez por dia, pela manhã (Fig. 1). O placebo será administrado a indivíduos aleatorizados para esse grupo de tratamento de forma idêntica às cápsulas de HCTZ. A primeira dose de IMP será administrada no dia após a randomização.

Diagrama de fluxo do ensaio NOSTONE

Listas de randomização são geradas por um estatístico da CTU Bern, a Unidade de Ensaios Clínicos da Universidade de Berna, caso contrário não envolvido no ensaio, seguindo procedimentos operacionais padrão dedicados. Além disso, os participantes são estratificados na aleatorização de acordo com o número de episódios de pedra nos últimos 10 anos. Os participantes com dois ou três episódios de pedras são agrupados no primeiro grupo de estratificação, os participantes com quatro ou mais pedras são alocados para um segundo grupo de estratificação. Todos os participantes receberão recomendações não-farmacológicas de última geração para a prevenção de cálculos de acordo com as diretrizes atuais de nefrolitíase americanas e européias, incluindo: aumento da ingestão de líquidos com bebidas circadianas para garantir volumes urinários diários de pelo menos 2-2,5 L, uma dieta balanceada rica em vegetais e fibras com teor normal de cálcio (1-1,2 g/dia), mas com teor limitado de cloreto de sódio (4-6 g/dia) e proteína animal (0,8-1 g/kg/dia). Além disso, os participantes serão aconselhados a reter um IMC normal, ter uma actividade física adequada e equilibrar a perda excessiva de líquidos. Os participantes são acompanhados por um mínimo de 24 meses e um máximo de 36 meses.

Situações de estudo

O estudo é realizado em 12 Departamentos de Nefrologia em toda a Suíça, incluindo sete Hospitais Cantonais (Aarau, Bellinzona, Chur, Lugano, Luzern, Sion, St. Gallen) e cinco Hospitais Universitários (Basileia, Berna, Genebra, Lausanne, Zurique).

População estudantil

Critérios de elegibilidade

Os participantes serão recrutados de acordo com os critérios de elegibilidade detalhados na Tabela 2.

Critérios de retirada / descontinuação dos participantes

Critérios de descontinuação do IMP ou descontinuação do estudo estão listados na Tabela 3. Espera-se que os participantes que descontinuem permanentemente o ME continuem no período de acompanhamento e assistam a todas as visitas de estudo especificadas no protocolo. Se as visitas de estudo não forem possíveis, será realizada uma consulta telefónica para determinar se ocorreram eventos/pontos finais de saúde relevantes. Um participante do estudo que descontinuar a participação no estudo prematuramente por qualquer motivo é definido como desistência se o participante já tiver sido randomizado. Um participante do estudo que descontinua o estudo antes da randomização é considerado como uma falha na triagem.

Avaliações do estudo

Pacientes encaminhados para clínicas de cálculos metabólicos serão recrutados para o estudo. Para as visitas de trabalho e acompanhamento dos participantes, o protocolo NOSTONE segue rigorosamente as recomendações das directrizes americanas e europeias sobre nefrolitíase no que diz respeito ao agendamento de visitas de pacientes, análises laboratoriais e imagens. Antes da randomização, os pacientes serão submetidos a uma visita de triagem para verificar o estado de saúde (incluindo os valores laboratoriais), a elegibilidade e determinar o histórico de cálculos. Na aleatorização, os pacientes elegíveis serão submetidos a uma TC de baixa dose, com contraste renal não vivo limitado e receberão o IMP atribuído. Os participantes inscritos no estudo serão acompanhados 3 meses após a randomização e posteriormente com visitas anuais e a cada 3 meses através de chamadas telefônicas. A recorrência sintomática será avaliada nas visitas de acompanhamento e durante os telefonemas entre as visitas. A recorrência radiológica será avaliada no final do tratamento por uma TC de baixa dose, com contraste renal não vivo limitado.

Médico Investigacional (IMP)

HCTZ (código ATC: C03AAA03) é um dos melhores tiazidas estudados no mercado. Os tiazidas inibem o co-transportador sódio/cloreto (NCC ou SLC12A3) no túbulo distal do rim. A inibição do NCC causa um aumento da excreção de sódio, cloreto e água na urina, baixando assim a pressão sanguínea. Ao mesmo tempo, os tiazidas reduzem a excreção de cálcio renal por um mecanismo intrarrenal ainda mal definido. Na Suíça, o HCTZ como monossubstância é comercializado exclusivamente como Esidrex® pela Medius AG, CH-4132 Muttenz, Suíça, em comprimidos divisíveis de 25 mg. As indicações aprovadas incluem: hipertensão arterial, edemas, insuficiência cardíaca e prevenção de recorrência de cálculos renais contendo cálcio. Para o tratamento da hipertensão arterial, Esidrex® é recomendado em doses de 12,5-50 mg, uma ou duas vezes ao dia. Para a prevenção de recorrência da nefrolitíase calcária, Esidrex® é recomendado em doses de 25 ou 50 mg, duas vezes ao dia. Além da monossubstância, HCTZ está atualmente disponível em 75 formulações galênicas diferentes na Suíça como combinação com inibidores de ACE, bloqueadores de receptores de angiotensina II ou diuréticos não tiazídicos (www.swissmedicinfo.ch, acessado pela última vez em 01.09.2018). O IMP encapsulado será fornecido pelo Laboratorium Dr. G. Bichsel AG, Interlaken, Suíça.

Métodos estatísticos

tamanho da amostra

Cálculo do tamanho da amostra foi baseado no objectivo primário, ou seja, avaliar a relação dose-resposta e o resultado primário, ou seja, a recorrência com as seguintes hipóteses: (i) recrutamento uniforme ao longo de 24 meses com rácio de alocação fixado em 1 em todos os braços; (ii) tempo máximo e mínimo de seguimento de 36 e 24 meses, respectivamente; (iii) taxa acumulada de desistência de 10% aos 24 meses após o início do estudo; (iv) risco de recorrência no grupo placebo de 0,20 e 0,45 aos 12 e 36 meses após o início do estudo, respectivamente; (v) rácios de risco para os 12.5, 25 e 50 mg HCTZ doses de 0,90, 0,65 e 0,50, respectivamente; (vi) a potência foi fixada em pelo menos 80% e o alfa foi fixado em nível bilateral de 0,05; (vii) um teste log-rank não ponderado para tendência linear com alternativas locais.

Análise estatística

A análise estatística do estudo será feita na CTU Bern por um estatístico primeiro cego para a alocação do grupo. A cegueira permanecerá até que o estatístico codifique a análise primária dos resultados primários e secundários e produza um relatório dummy da análise primária usando uma variável de grupo gerada aleatoriamente. A verdadeira variável de grupo torna-se aberta após a conclusão do relatório dummy e dá lugar ao relatório final de toda a análise, bem como ao controle de qualidade por parte do estatístico independente. As análises primárias serão feitas usando o conjunto completo de análises de acordo com o princípio de intenção de tratamento, onde todos os pacientes aleatórios serão analisados no grupo alocado, independentemente de qualquer violação do protocolo ou descontinuidade precoce do tratamento. Na análise secundária por protocolo, avaliaremos os resultados primários e secundários com base no conjunto de análises por protocolo (ou seja, considerando apenas os sujeitos que efetivamente seguiram o protocolo). Nenhuma análise interina formal está planejada.

Análise primária

Avaliaremos o tempo para o evento da pedra usando o teste log-rank estratificado para o número de pedras na linha de base, curvas de Kaplan-Meier estratificadas pela dose de tratamento e relações de perigo entre os grupos de dosagem usando os perigos proporcionais de Cox. As comparações entre placebo e os três braços ativos do estudo serão consideradas exploratórias, já que o estudo não é alimentado para detectar diferenças com placebo. Os componentes do desfecho primário serão analisados como o desfecho primário. Os resultados secundários (alterações na bioquímica urinária a partir da linha de base e através do estudo) serão analisados usando o modelo de efeitos aleatórios.

Análise secundária

Avaliaremos o impacto da gravidade da doença da linha de base na recorrência de cálculos; o impacto de anormalidades bioquímicas na recorrência de cálculos; e o impacto da composição dos cálculos usando o modelo multivariável de Cox .

Análise de sensibilidade e algumas análises adicionais

Compararemos o conjunto completo de análises e por protocolo de análise de resultados contínuos com base em múltiplas imputações com a análise de todos os casos disponíveis. Avaliaremos a sensibilidade da abordagem tempo-acontecimento comparando-a com modelos de múltiplos eventos ou modelos de fragilidade (contagem) ou modelos de contagem marginal. Na análise secundária no caso de um número relevante de pacientes com múltiplos eventos, consideraremos um modelo de Cox compartilhado para múltiplos eventos recorrentes.

Garantia e controle de qualidade

Monitoramento

Sites são monitorados centralmente e através de visitas ao local por monitores treinados da CTU Bern seguindo as diretrizes do ICH-GCP. Os locais de ensaio também são visitados regularmente pelo coordenador do estudo e pelo patrocinador do estudo para garantir o cumprimento do protocolo de estudo e das diretrizes do ICH-GCP. A verificação completa dos dados de origem (SDV) será realizada por monitores independentes.

Gerenciamento de dados

Todos os dados coletados durante o estudo são armazenados em um sistema seguro de captura eletrônica de dados (secuTrial®) de acordo com as diretrizes ICH-GCP. O backup seguro é garantido pela Universidade de Berna.

Organização do estudo

Um comitê de direção supervisionou o projeto do estudo e supervisiona a condução do estudo. O comitê de direção é assistido por um comitê consultivo composto por três especialistas de renome internacional na área de estudos clínicos ou doença de pedra nos rins. Um coordenador central do estudo coordena o estudo. A CTU Bern monitora o progresso e a qualidade do estudo e a integridade dos dados do estudo.