Efeitos da pseudoefedrina nos parâmetros que afetam o desempenho do exercício: uma meta-análise

Nossos resultados demonstram quantitativamente que a PSE causa um pequeno aumento na FC durante o exercício. Em termos dos outros parâmetros estudados, houve melhorias triviais no desempenho do time trial, uma redução trivial na RPE e diminuições triviais nos níveis de GLU e LAC durante o exercício. Pode-se argumentar que esses achados equivocados sugerem que uma meta-análise seria melhor esperar até que um maior número de estudos fosse realizado, levando assim a uma conclusão mais robusta. Entretanto, as análises intrigantes dos subgrupos argumentam contra isso. Os tamanhos dos efeitos tendem a ser maiores apenas nos atletas que mais preocupam as agências antidoping (atletas mais jovens e bem treinados). Eles também sugerem um tempo e atividade ideais para tomar a droga, indicando que o PSE é mais efetivamente administrado menos de 90 minutos antes de um curto período de exercício de menos de 25 minutos. Particularmente preocupante é que a nossa análise de subgrupo confirma a revisão qualitativa de que doses maiores (> 170 mg) são provavelmente as mais eficazes para melhorar o desempenho. Contudo, isto foi acompanhado por um efeito maior no aumento da FC. Um estudo recente que analisou os efeitos do desempenho neuromuscular utilizando estas doses mais eficazes de PSE (180 mg) notou efeitos secundários adversos, tais como taquicardia e palpitações cardíacas 24 h após o exercício. Isso sugere que será cada vez mais difícil obter aprovação ética para testar as doses mais eficazes de PSE, tornando importante a realização da análise mais completa dos estudos já realizados.

Comparação com revisões sistemáticas anteriores

A busca inicial de nossa revisão sistemática foi realizada aproximadamente ao mesmo tempo que a da recente revisão sistemática de Trinh et al. e as buscas subsequentes não revelaram nenhum estudo adicional de interesse. Entretanto, os estudos considerados apropriados para uma análise detalhada foram diferentes. Embora nossa pesquisa tenha confirmado e concordado com os muitos estudos escolhidos por Trinh et al., incluímos algumas publicações adicionais. Como nossa amostra melhorada permitiu a meta-análise que Trinh et al., sentiram não ser justificada, achamos importante justificar o racional para os trabalhos adicionais escolhidos.

Both reviews focused on the performance effects of PSE using a randomised-controlled trial approach. Como nosso estudo foi concebido para permitir uma meta-análise, ele foi restrito aos desempenhos desportivos que tinham um componente de time trial e/ou incluíam medidas quantitativas que poderiam informar potenciais mecanismos subjacentes (como LAC, GLU, HR e RPE). Isso fez com que a nossa pesquisa fosse tendenciosa para incluir apenas aqueles estudos que se concentrassem em eventos esportivos com uma componente aeróbica. Essa abordagem descartou um artigo incluído por Trinh et al. , um estudo de Chu et al. mostrando que uma dose moderada (120 mg) de PSE não alterava a força de ação muscular ou a potência anaeróbica. Também foi descartado um estudo recente publicado após ambas as pesquisas sistemáticas. Em 2015, Pallarés et al. mediram a pressão de bancada e o desempenho do exercício pleno contra quatro cargas incrementais (25%, 50%, 75%, e 90% uma repetição no máximo). Não foram observados efeitos, exceto na dose mais alta estudada (180 mg), onde a PSE aparentemente aumentou a menor velocidade de contração muscular corporal.

Trinh et al. conduziram suas análises em apenas 10 estudos e concluíram que os dados eram insuficientes e muito variáveis para permitir uma meta-análise. Sentimos que, pelo menos em parte, esta conclusão se baseia na combinação de uma estratégia de busca deficiente e uma visão excessivamente restritiva de quais artigos selecionar a partir dessa busca. Encontramos sete artigos adicionais omitidos por Trinh et al. , todos eles utilizando desenhos randomizados de placebo para avaliar o efeito do PSE em aspectos do desempenho. Com base nisso, esses estudos poderiam, em princípio, se enquadrar nos critérios utilizados por Trinh et al. . Estes artigos são destacados na Tabela 1 e, devido à sua importância para nossa meta-análise final, é crucial que justifiquemos sua inclusão individualmente (ver discussão na Tabela 4).

Dado que Trinh et al. incluíram apenas 10 artigos em sua síntese qualitativa final, a exclusão de sete estudos relevantes representa uma fração significativa da literatura disponível. De modo crucial, todos os sete estudos excluídos não mostraram nenhum efeito do PSE sobre o desempenho. Isto pode não estar relacionado a um efeito de dose, pois três estudos estavam em doses baixas (clinicamente aprovadas) e quatro estavam em doses supraterápicas. É possível que a exclusão de uma fração tão grande de dados tenha distorcido a conclusão final dessa revisão, particularmente o comentário de que “a análise qualitativa mostrou resultados globalmente positivos a favor da PSE em relação ao placebo para as doses PSE ≥180 mg ou 2,5 mg/kg”. Dos 10 estudos incluídos por Trinh et al. , todos os três estudos de altas doses mostraram um efeito ergogênico, e todos os sete estudos de baixas doses mostraram a PSE como ineficaz, tornando sua conclusão razoável. No entanto, a adição dos sete estudos omitidos enfraqueceria significativamente este argumento, uma vez que apenas 3 dos 7 estudos de dose elevada demonstram um efeito positivo da PSE. Portanto, embora haja claramente um aumento na FC durante o exercício devido à PSE, somos mais equivocados que Trinh et al. sobre os efeitos ergogênicos positivos da droga, mesmo em altas doses. A inclusão destes novos artigos, no entanto, favorece fortemente a conclusão de que quando tomados em doses clinicamente recomendadas, a PSE tem apenas um efeito muito pequeno na FC e nenhum efeito ergogénico em termos de desempenho.

Relevância para o mecanismo putativo de qualquer benefício de desempenho

A nossa análise sugere que apenas em doses elevadas a PSE tem o potencial de melhorar o desempenho desportivo. Também lança alguma luz sobre o possível mecanismo que poderia estar operando. Uma meta-análise anterior demonstrou que, em repouso, a PSE causou um pequeno aumento estatisticamente significativo na pressão arterial sistólica (1 mmHg) e na FC (3 batimentos/min), embora a pressão arterial diastólica não se tenha alterado. Encontramos 11 estudos relatando alterações na FC após a ingestão de PSE durante o exercício. Nossos dados mostraram que este aumento médio da FC é mantido durante o exercício, sendo o maior aumento de 13 batimentos/min. As análises dos subgrupos mostraram que os maiores efeitos foram observados em altas doses e em atletas com alto consumo máximo de oxigênio (VO2 max). Três estudos individuais mostraram um efeito de desempenho . Gill et al. mostraram que a FC aumentou significativamente de 166 para 175 batimentos/min, e Hodges et al. demonstraram um aumento não significativo de 185 para 190 batimentos/min. Da mesma forma, Pritchard-Peschek et al. também relataram um aumento não significativo de 176 para 180 batimentos/min. Considerando que estudos que não mostraram aumento de desempenho mostraram pelo menos um aumento tão grande e significativo da FC durante o exercício, parece improvável que – e de suas próprias mudanças na FC sustentem qualquer aumento de desempenho.

Em relação aos níveis de RPE, GLU e LAC no exercício, uma falta de dados é mais desafiadora de ser superada com apenas entre cinco e sete estudos relatando informação suficiente. Observamos uma pequena e trivial diminuição em todos estes parâmetros. Entretanto, vale a pena explorar os estudos individuais, já que o poder estatístico de emparelhar indivíduos em um estudo cruzado é perdido durante uma meta-análise.

Para RPE, nenhum dos cinco estudos incluídos mostrou diferenças significativas entre PSE e placebo . Um estudo adicional não relatou valores, mas afirmou que não houve diferenças significativas . Os níveis de glicose não foram significativamente diferentes em quatro dos cinco estudos incluídos na meta-análise . Um estudo adicional, que não fazia parte da análise, uma vez que não relatou valores, voltou a afirmar a ausência de qualquer efeito da PSE sobre a GLU . No entanto, um estudo relatou um aumento dos níveis de GLU após o exercício após o tratamento com PSE . Este foi um dos poucos estudos que também mostrou um efeito de desempenho (diminuição do tempo na TT ciclística). Curiosamente, neste caso, foi o nível de GLU pré-exercício que se correlacionou com o aumento do desempenho no ensaio de tempo de ciclismo. Os níveis de lactato não se alteraram significativamente em cinco dos sete estudos incluídos na meta-análise. No entanto, eles diminuíram significativamente em dois estudos . Em um estudo, os níveis de Lactato Láctico não foram relatados, mas os autores afirmaram que não houve alteração significativa .

Dado que apenas 3 dos 16 estudos incluídos em nossa análise mostraram um benefício de desempenho, vale a pena explorar em detalhes, quais parâmetros secundários mudaram nesses estudos para ver se isso pode informar o mecanismo. Gill et al. mediram um aumento no torque máximo em uma extensão isométrica do joelho e uma melhora na potência de pico durante o desempenho do ciclo máximo em 22 voluntários saudáveis do sexo masculino. Em termos de função pulmonar, pequenos, mas significativos, aumentos foram observados na capacidade vital forçada (CVF) e volume expirado forçado em 1 s (VEF) após a ingestão de PSE. Estes são consistentes com o papel bem caracterizado da PSE na estimulação do sistema nervoso simpático e na actuação como um broncodilatador. É improvável que isso explique o efeito no pico de potência observado aqui, nem um pequeno aumento na CVF e VEF é susceptível de melhorar o desempenho desportivo em eventos de resistência dada a falta de um efeito ergogénico consistente de drogas que são muito mais eficazes no aumento da função pulmonar como o salbutamol .

Hodges et al. descobriram que a PSE diminuiu significativamente o tempo para a conclusão de uma prova de 1500 m de tempo em 7 sujeitos saudáveis do sexo masculino. Entretanto, nenhum outro parâmetro medido (FC, LAC, GLU, pressão parcial de O2 arterial, pressão parcial de dióxido de carbono arterial e saturação arterial de oxigênio) foi significativamente alterado.

Pritchard-Peschek et al. relataram uma melhora significativa no desempenho de uma TT de ciclismo após a PSE em seis ciclistas e triatletas treinados do sexo masculino. Como anteriormente observado, este estudo relatou aumento dos níveis de GLU pós-exercício após o tratamento com PSE. Nenhum efeito significativo da PSE foi encontrado na LAC, pH sanguíneo, oxidação do substrato, RPE ou FC. A PSE aumentou significativamente as concentrações plasmáticas de norepinefrina, um resultado esperado para uma droga que tem atividade agonista indireta em receptores cardíacos β e receptores periféricos α1, através da liberação de norepinefrina do pool citoplasmático . Entretanto, a validade de qualquer efeito ergogênico desse aumento da atividade do receptor β é prejudicada pelos dois estudos similares subseqüentes desse grupo, que utilizaram amostras maiores (n = 10) e não mostraram benefício de desempenho, apesar do aumento da norepinefrina plasmática .

Fármacos prontamente disponíveis usados como descongestionantes que não são proibidos pela WADA, como a ação da fenilefrina diretamente nos receptores periféricos α e têm capacidade limitada de atravessar a barreira hemato-encefálica e/ou atuar como um estimulante central . O PSE é mais solúvel em lipídios e, portanto, é mais acessível ao sistema nervoso central. Consequentemente, ela pode, em princípio, agir como um estimulante periférico ou central. No entanto, os dados bioquímicos, fisiológicos e psicológicos em nossa revisão sistemática e meta-análise não dão uma explicação consistente para sustentar um possível mecanismo ergogênico. A freqüência cardíaca aumentou, entretanto, na maioria dos estudos não houve benefício de desempenho; de fato, em alguns estudos que mostraram um benefício de desempenho, não há mudança significativa na freqüência cardíaca. Alguns estudos mostram alterações do metabolito plasmático (GLU/LAC) que podem sugerir uma melhoria do substrato ou da utilização de oxigénio. No entanto, outros estudos não mostram alterações metabólicas, mesmo quando existe um benefício de desempenho. Ao contrário de outros estimulantes proibidos pela WADA, como as anfetaminas, a percepção do esforço (RPE) é completamente inalterada pela PSE em doses baixas ou altas, independentemente de qualquer benefício de desempenho.

Ratificação para WADA listando pseudoefedrina como uma substância dopante proibida

A Lista Proibida da WADA pode incluir qualquer substância que satisfaça dois dos três critérios seguintes: (i) tem o potencial de melhorar ou melhorar o desempenho desportivo; (ii) representa um risco real ou potencial para a saúde do atleta; (iii) viola o espírito do desporto. Aparentemente, a PSE cumpriu estes critérios e foi banida até 2004, não os cumpriu entre 2004 e 2010 (quando foi retirada da lista de banidos), e depois voltou a cumpri-los depois de 2010 (quando voltou à lista de banidos). Atualmente, a PSE só é proibida em competições. Um delito de doping é cometido se um atleta tem uma concentração de urina PSE superior a 150 μg/ml. Mesmo dada a variabilidade biológica das medições de ponto único, este nível é alto o suficiente para que não seja possível produzir um teste de urina positivo se um atleta interromper uma dose terapêutica de PSE mais de 24 h antes da competição. No entanto, é possível, embora não garantido, exceder esses níveis dentro de 24 h de tomar PSE na dose terapêutica normal, e é impossível não ultrapassá-los quando em dose supraterapêutica .

WADA monitorou o uso de PSE em amostras doping quando não foi banido de 2004 a 2009. O caso da WADA para reintroduzir a proibição PSE em 2010 foi feito em uma declaração Q e A publicada como parte da lista de proibições de 2010 :

“Resultados do Programa de Monitoramento nos últimos cinco anos mostraram um aumento sustentado nas amostras contendo pseudoefedrina. O programa indicou um claro abuso desta substância com altas concentrações em vários esportes e regiões. Além disso, a literatura disponível mostra evidências científicas dos efeitos de aumento de desempenho da pseudoefedrina além de certas doses”

Algum aumento no uso de PSE seria esperado quando a proibição fosse levantada, uma vez que a melhor droga para tratar descongestionamento nasal em competição estava agora disponível gratuitamente para os atletas sem a ameaça de sanção. Presumivelmente, a natureza geográfica e esportiva específica do aumento argumentou contra essa interpretação mais benigna. Uma preocupação adicional, não especificamente mencionada pela WADA, mas afirmada por alguns pesquisadores antidoping, é que um dos metabolitos menores do PSE, norpseudoefedrina (catina), estava na lista de proibidos durante esse período. Atletas poderiam, portanto, alegar que um resultado de doping católico falhado foi uma consequência de tomar o agora permitido PSE. O uso da PSE mascara, portanto, o abuso de catina .

No entanto, nossa revisão sistemática questiona a afirmação da WADA de que “a literatura disponível mostra evidências científicas dos efeitos de aumento de desempenho da pseudoefedrina além de certas doses”. Um artigo de pesquisa precisaria ter sido publicado entre 2004 e 2009 para informar esta mudança de política. Neste período, nossa pesquisa descobriu três estudos que não relatam nenhum efeito de desempenho e apenas um que apresenta uma visão oposta. Esse estudo foi publicado em 2006 e é o único trabalho que a WADA citou no período 2004-2009, mostrando um benefício de desempenho em justificação da sua decisão . Ele mostrou um benefício de desempenho baseado em apenas seis corredores de 1500 m da faculdade do Reino Unido, os mais rápidos correndo mais de 4:15 min para a distância. O padrão de qualificação da Associação Internacional de Federações de Atletismo (IAAF) para este evento nos Jogos Olímpicos de 2016 foi de 3:36 min, tornando este grupo de atletas longe da elite. Dado que a PSE não é banida da competição, um estudo aprovado pela WADA em atletas de elite seria benéfico para apoiar a política atual.

Dada a dificuldade de se fazer medições em atletas de elite, é possível que a WADA trate o abuso sistemático de uma droga por atletas de elite como prova parcial de sua eficácia nesse grupo temático. O uso de uma dose superior à necessária de um medicamento (ou mesmo o uso de um medicamento onde não há necessidade clínica) também é considerado contra o “espírito do esporte”. Um raciocínio semelhante foi presumivelmente utilizado para a mais infame proibição do meldônio do medicamento cardíaco em 2016, uma vez que o seu uso extremamente difundido entre os atletas da Europa Oriental se tornou conhecido, apesar da fraca base de evidência do seu efeito de aumento de desempenho. No caso do PSE, há a preocupação adicional, que em alguns países, para ter acesso às doses mais altas, os atletas precisam contornar as regulamentações governamentais destinadas a combater a produção de drogas recreativas ilegais .