Mecanismos periféricos e centrais da dor na região da avulsão

Sabe-se que as lesões da substantia gelatinosa e Lissauer Tract (LT) estão associadas à ocorrência de dor nos casos de BPA . O corno posterior da medula espinhal (PHSC) e o LT são os primeiros centros de integração dos aferentes sensoriais primários no neuroeixo . A LT está localizada no ápice da CPSH e suas fibras estão distribuídas longitudinalmente ao longo da medula espinhal. Cerca de um terço de suas fibras são aferentes primários projetando-se, rostral ou caudalmente para um ou mais segmentos espinhais . As outras fibras têm origem no próprio PHSC . Tanto o lado medial como o lateral do LT contêm fibras propriospinais, mas apenas o componente medial está associado à transmissão nociceptiva .

Parece que ambos os componentes medial e lateral do LT desempenham um papel importante na modulação de uma sobreposição normal de campos receptivos de diferentes raízes dorsais. Como a LT lateral desempenha um efeito inibitório, sua lesão leva a uma facilitação líquida dos neurônios locais causando expansão dos campos receptivos principalmente após o terceiro dia de lesão. A reversão dos sintomas após injeções de estricnina nestas áreas danificadas é evidência de que este mecanismo é provável que seja pós-sináptico. Também foi demonstrado que as avulsões levam a lesões do aspecto medial do LT. Em macacos, a avulsão levou à atrofia do aspecto medial da substantia gelatinosa ao nível da lesão e contração do respectivo dermatoma. Em gatos, a avulsão também levou a uma lesão mais acentuada do aspecto medial da LT e da coluna dorsal lateral, com subsequente gliose da substantia gelatinosa, levando a alterações sensoriais e do campo receptivo após a lesão que estavam mais próximas de uma lesão medular real do que de uma rizotomia. Além destas estruturas, as avulsões estavam relacionadas com lesões dorsolaterais fasciculus e redução a longo prazo das fibras mielinizadas na CPSH. Há evidências de que os neurônios hiperativos da CPSH, sob a influência da LT lateral desinibida, são amplamente responsáveis pela dor em casos de avulsão radicular, onde houve perda das fibras aferentes primárias. Um outro apoio a esta ideia é que as lesões na LT e PHSC após a tractotomia de Lissauer (procedimento Dorsal Root Entry Zone: “DREZ-tomy”) levam a um alívio significativo da dor em casos de BPA. Nos animais, o comportamento da autotomia (comportamento de desconforto) também é abolido após a lesão tanto da LT como da CPSH. Animais tratados exclusivamente com ganglionectomia sensorial têm mais comportamento de autotomia do que aqueles submetidos a ganglionectomia e LT + CPSH, ou mesmo lesão de LT isoladamente .

Além da hiperatividade, algumas das alterações patológicas identificadas após a avulsão incluem atividade neuronal espontânea e aumento dos campos receptivos de um subgrupo específico da população neuronal de CPSH – por exemplo, aqueles localizados nas laminas IV a VI. Sabe-se que a avulsão das fibras mielinizadas causa danos à camada pericoronária e substancializa as fibras gelatinosa, onde ocorre a inibição pré-sináptica dos aferentes primários. Em casos de avulsões do plexo, pode ocorrer comprometimento dos interneurônios PHSC e dos mecanismos de porta da dor propostos por Melzack e Wall, resultando na expansão da atividade neuronal espontânea ao longo da medula espinhal e facilitando a atividade dos neurônios que dão origem ao trato reticulospinal. Os neurônios que perderam seus aferentes primários localizados nas laminas IV a VI da CPSH começam a reagir, pelo menos parcialmente, aos estímulos transmitidos pelas fibras nervosas aferentes intactas sobreviventes e desenvolvem novos campos receptivos que tomam o lugar dos pré-existentes . Ocorre uma expansão prolongada dos campos receptivos dos neurônios na CPSH, que é atribuída ao envolvimento anatômico das fibras do trato rostrocaudal que representam os neurônios supressores ou supraspinais inibidores (fibras descendentes da medula ventromedial dorsal) e sua conseqüente perda do controle inibitório. Gatos submetidos à avulsão do plexo apresentaram redução acentuada de SP em lâmina superficial (I, II) e mais profunda (V), enquanto a somatostatina foi diminuída na lâmina II. Estas alterações foram seguidas por uma diminuição na concentração de enkephalin nas lâminas I, II e V . Foi levantada a hipótese de que os neurônios enkefalinérgicos teriam efeitos inibidores sobre os neurônios das lâminas I e II (inibição pré-sináptica) e os neurônios da lâmina V, projetando-se para o tálamo (inibição pós-sináptica). O esgotamento dos interneurônios somatostatina nas laminas II e V também contribuiria para essa perda de inibição. Concomitantemente, a hipersensibilidade de denervação devido à perda de neurônios SP pode ocorrer tanto nas laminas superficiais (I, II) quanto nas mais profundas (V). Foi levantada a hipótese de que a DREZ-tomia destruiria a partir da lâmina I da lâmina V e acabaria com esta hiperactividade anormal .

Em comparação com os modelos de ligadura e dor neuropática de esmagamento, a BPA também demonstrou causar uma hiperalgesia mecânica de maior duração e alodinia fria, que estavam presentes bilateralmente, não se limitando à área do corpo fornecida pelas raízes cervicais lesadas. Esta é uma evidência que suporta um fenómeno central, relacionado com a lesão medular causada pela avulsão, que é responsável por sinais mais positivos relacionados com a dor e alterações sensoriais nas áreas corporais que não poderiam ser explicadas por um simples mecanismo periférico ou CS. De fato, um estudo com microrregisto mostrou que o comportamento da descarga neuronal do corno posterior em pacientes com dor recorrente devido à BPA estava mais próximo daqueles observados em pacientes com lesões da medula espinhal e espasticidade. Além disso, foi demonstrado que havia mais hiperatividade neuronal em pacientes com BPA do que naqueles com outras lesões nervosas periféricas ou espasticidade . Os gatos começam a apresentar autotomia manifestada pela auto-mutilação da pele nos campos dermacionais da extremidade distal que está associada à área de desafferentação, dentro de horas da avulsão radicular. Ocasionalmente, eles também arranharam o membro contralateral intacto, o que significa que a avulsão do plexo gerou sensações anormais bilateralmente .

Adicionalmente, as zonas de desencadeamento observadas em pacientes com avulsão radicular parecem ser devidas ao aumento prolongado da atividade excitatória que se originou em áreas com inervação normal e que estavam distantes dos campos de desafferentação . É provável que o envolvimento do LT e uma degeneração mais significativa observada nas laminas profundas do PHSC justifiquem as diferenças observadas entre avulsão radicular ou rizotomia em modelos animais. Em outro estudo realizado em gatos, houve hiperatividade e expansão dos campos receptivos em neurônios localizados na lâmina V do CPSH em animais, que foram submetidos à rizotomia ou à avulsão radicular. Nos casos de rizotomia, a hiperatividade na lâmina V e nas laminas superficiais das CPSH permaneceu por vários meses, enquanto que, nos casos de avulsão radicular, os neurônios das laminas superficiais permaneceram relativamente silenciosos e, na lâmina V, a atividade regular de alta freqüência começou três semanas após o procedimento. A hiperactividade neuronal foi observada mais na CPSH do lado afectado (por rizotomia ou avulsão radicular) do que no lado contralateral. Isto significa que, nos casos de avulsão radicular, os estímulos localizados em áreas ipsilaterais não aderentes no membro afetado facilitam muito os neurônios localizados na superfície dos segmentos da medula espinhal, que sofriam de desafferentação. Esses segmentos sofrem um aumento dos campos receptivos, reorganização sináptica e alterações bioquímicas e celulares que podem ou não permanecer estáveis .

A hiperatividade neuronal permanente observada no CPSH em casos de neuropatia periférica pode ser devida à preservação e persistência da conexão entre os gânglios sensoriais e os neurônios do SNC, condição que permite a ativação neuronal por potenciais ectópicos ganglionares. Sugere que no BPA há uma falta de inibição devido ao comprometimento da inibição neuronal rostrocaudal no SNC, causada pela avulsão, mas não por outras neuropatias periféricas. Estudos moleculares (imuno-histoquímica e hibridização in situ) apoiam ainda mais esta ideia. Foi demonstrado que genes precoces como o c-Jun e proteínas relacionadas ao crescimento, como o GAP-43, são regulados quando a axotomia é feita distalmente aos gânglios radiculares dorsais. Por outro lado, quando uma lesão ocorre proximalmente, como no caso do BPA, o inverso ocorre, e nenhuma regulação ascendente destes genes é desencadeada. Isto reforça ainda mais a importância do dano central com uma resposta regenerativa deficiente em comparação com as lesões distais no desenvolvimento da autotomia. Esses dados dão suporte à presença dos padrões fenotípicos observados após lesões centrais de neurônios sensoriais aferentes e não apenas às alterações funcionais esperadas que ocorrem centralmente devido à desafferentação periférica. Como explicado, esses padrões fenotípicos envolvem menos germinação colateral e pior resposta regenerativa em comparação àqueles observados nas lesões distais ao DRG .

Os dados acima sugerem que a avulsão leva a alterações moleculares, anatômicas, bioquímicas, sensoriais e neurofisiológicas que são diferentes da rizotomia simples, e incluem lesões centrais da medula espinhal, pelo menos até o aspecto medial do LT. Como temos discutido, alterações plásticas centrais secundárias ocorrem após a desafferentação sensorial do SNC e fenômenos como a sensibilização central são amplamente conhecidos e podem levar a mudanças no campo receptivo e modificações no limiar sensorial. No entanto, as avulsões das raízes nervosas ainda apresentam particularidades que incluem a desconexão anatômica aos gânglios sensoriais e a lesão das estruturas da medula espinhal, que provavelmente são responsáveis pela sua apresentação clínica única. A BPA está associada a uma incidência muito maior de dor neuropática quando comparada com outras neuropatias periféricas como a polineuropatia diabética (11-26%) e condições do SNC como acidente vascular cerebral (8%) e esclerose múltipla (55%). Além disso, apresenta dor altamente refratária .

Mecanismos corticais da dor

Alguns pacientes que sofrem de avulsão plexo percebem sintomas dolorosos e sensações de movimento no membro afetado . Este fenômeno é chamado dor de membro fantasma (PLP) e ocorre em 54-85% dos amputados . Os membros fantasmas são percebidos não só após a amputação, mas também após avulsão nervosa (39,3% após BPA), lesão medular e em cerca de 20% das crianças com aplasia congênita de membros. A auto-representação do membro fantasma pode assemelhar-se ao membro saudável ou imitar as imagens do próprio membro com sua doença anterior. Estes fenómenos são interpretados como a reorganização das estruturas corticais relacionadas com as regiões que sofreram a avulsão ou amputação. Estas áreas corticais parecem sofrer uma invasão de áreas de representação adjacentes, como a responsável pela sensibilidade da língua . Curiosamente, a PLP é frequente após a amputação de membros e BPA, mas é rara após lesões anatomicamente restritas a nervos periféricos, como polineuropatia ou lesões da raiz nervosa não associadas à avulsão.

Achados anatômicos e clínicos têm sido apresentados para ligar mecanismos de PLP a lesões no sistema nervoso periférico, como a formação de neuroma e a presença de sudorese e vasoconstrição no início ou durante os sintomas dolorosos (manifestações do sistema nervoso autônomo). Além disso, a presença de irritação mecânica, química e elétrica no coto e a melhora observada após bloqueio anestésico do nervo proximal ao coto com alívio da dor a longo prazo também contribuem para esta idéia. Por outro lado, há evidências contra a teoria periférica, sugerindo que os mecanismos centrais desempenham um papel mais importante na PLP relacionada à BPA: a falta de melhora da dor após rizotomia e/ou bloqueio anestésico do sistema autonômico; a falta de distribuição dermatômica da dor e a raridade da PLP em crianças com menos de seis anos de idade. Também outras evidências reforçam a contribuição do SNC para os sintomas da PLP, como o aspecto duradouro desta doença, a dispersão da dor da área fantasma original para outras áreas previamente saudáveis do corpo e a inibição da dor após a estimulação terapêutica das estruturas do SNC .

Neuroplasticidade envolve todo o sistema nervoso, especialmente o córtex cerebral, o que é extremamente importante em casos de BPA . Há constante neuroplasticidade e rearranjo dos mapas de representação cortical em áreas corticais e subcorticais. As áreas que sofrem de desafferentação geralmente sofrem alterações corticais e subcorticais, que ocorrem imediatamente após a lesão ou se desenvolvem progressivamente ao longo do tempo. Essas áreas geralmente sofrem redução na representação cortical enquanto as áreas adjacentes que mantêm seus estímulos de entrada aferentes ampliam seus respectivos campos receptivos. Por exemplo, Merzenich observou que, após a transecção do nervo mediano dos macacos corujas e esquilos, a representação cortical do dorso da mão radial e dos dígitos 1, 2 e 3, juntamente com a representação da superfície cutânea glabra da borda ulnar expandiu-se para áreas corticais que anteriormente representavam a superfície cutânea inervada pelo nervo mediano, as quais foram silenciadas após a transecção do nervo. Melzack postulou que a atividade anormal dos circuitos cerebrais neuronais estava relacionada a sensações de membros fantasmas. Estudos usando estimulação magnética transcraniana relataram que músculos localizados próximos ao coto de amputação apresentavam potenciais evocados motores de maior amplitude que músculos homólogos no lado contralateral intacto. Além disso, houve um aumento do fluxo sanguíneo nas regiões temporal, parietal e frontal do cérebro dos pacientes que sofreram uma grave crise de PLP. Estes achados dão algum suporte à conclusão de que existe uma relação entre a quantidade de reorganização cortical e a magnitude da PLP. Há evidências de que a PLP está relacionada a uma predisposição genética combinada com uma exposição ambiental prévia a sensações dolorosas. Um bom exemplo disso é a freqüência extremamente baixa de PLP em crianças com agenesia de membros e o fato de que metade das crianças que sofreram amputação antes dos seis anos de idade tiveram sensações fantasmagóricas. Outras evidências importantes sugerem que experiências dolorosas passadas no membro afetado predispuseram o indivíduo a desenvolver PLP após uma amputação. A dor pré-amputação tem sido relacionada a um aumento do risco de PLP. Isto é especialmente verdadeiro na população pediátrica e nos amputados vasculares. Entretanto, a relação entre a dor pré-amputação e a PLP não é linear e pode não permanecer presente quando os pacientes são seguidos por períodos mais longos de tempo .

Falconer descreveu que a dor no membro fantasma não melhora significativamente após operações no sistema nervoso periférico (rizotomia), enquanto que após procedimentos centrais (cordotomia e DREZ). Ao contrário da rizotomia, durante a operação de DREZ, os neurocirurgiões usam o sulco póstero-lateral como ponto de referência para acessar as zonas de entrada da raiz e realizar lesões por radiofreqüência longitudinalmente vários segmentos acima e abaixo da área avulsionada. Por outro lado, para o procedimento de cordotomia, o eletrodo é posicionado anteriormente ao ligamento dentado onde se encontra o trato espinotalâmico . Curiosamente, o DREZtomy tem proporcionado uma melhoria significativa a longo prazo do membro fantasma e das dores relacionadas com o BPA . Além disso, em pacientes que sofreram avulsões do plexo braquial (BPA) relacionadas à amputação traumática, houve uma melhora sustentada de 70% na intensidade da dor em 66,7% dos pacientes que foram submetidos à operação de DREZ. Resultados semelhantes foram encontrados após o mesmo procedimento em pacientes com BPA que foram submetidos à amputação de membros para aliviar a dor refratária, sugerindo que resultados positivos após a tratotomia de Lissauer foram independentes do tempo em que ocorreu a amputação. Os efeitos da operação DREZ dependem da eliminação de neurônios hiperativos na CPSH . Alguns autores argumentam que, em relação aos grupos fenotípicos de dor BPA, a dor paroxística está mais associada aos neurônios hiperativos na CPSH e a dor contínua se relaciona particularmente às estruturas supraespinhais . Esta é possivelmente a razão pela qual a DREZtomia se mostrou mais eficaz contra a dor paroxística do que contra a dor contínua após a BPA . Em contraste, a estimulação eléctrica do córtex motor (com eléctrodos epidurais no giro pré-central) mostrou melhores resultados para a dor BPA contínua possivelmente porque modula as estruturas supraespinais e os seus efeitos inibidores descendentes sobre as células PHSC restantes após a avulsão . Portanto, parece que os pacientes com BPA se beneficiam mais dos procedimentos que visam estruturas na CPSH e outras estruturas do SNC do que procedimentos periféricos, especialmente quando há evidência de PLP associada. Isto é mais um suporte para a idéia de que pacientes com BPA têm uma síndrome dolorosa mais complexa e refratária quando comparada às neuropatias estritamente periféricas, e mecanismos centrais que não a sensibilização central provavelmente desempenharão um papel na sua gênese e manutenção.

Passando em conta as terapias farmacológicas, há uma falta de tratamento baseado em evidências para a NAP em BPA, como é o caso das neuropatias pós-traumáticas. Uma meta-análise recente não relatou nenhum benefício claro no uso de antidepressivos, anticonvulsivos e qualquer outra classe de medicamentos (inibidor de NMDA, canabinóides). Apenas os opióides mostraram algum efeito positivo (fraco), com número necessário para tratar variando de 2,7 a 36 .

Sumário

Pain é um sintoma comum após a BPI, afetando 71% a 78% dos pacientes. Na maioria desses casos (67%), a dor é predominantemente neuropática. No entanto, quando os pacientes com apenas BPA são analisados, a dor é sinistra e altamente refratária aos tratamentos habituais. É provável que a BPA afecte principalmente as estruturas do SNC que podem sofrer influências do SNP, dando origem a uma síndrome de dor neuropática mista com componentes centrais importantes.

BPA leva a alterações patológicas específicas que são diferentes das alterações observadas na rizotomia e outras neuropatias estritamente “periféricas”. Avulsões comprometem parte da medula espinhal (LT, CPSH e possivelmente parte do fasciculus dorsolateral) levando a uma diminuição inicial da atividade dos neurônios superficiais e da substantia gelatinosa, seguida por um início tardio de atividade elevada de alta freqüência nas camadas mais profundas da CPSH (lâmina V). As anormalidades também incluem atividade neuronal ectópica e sensibilização central. Clinicamente, os pacientes podem apresentar queimaduras graves de dor paroxística frequentemente localizadas em áreas fora das raízes nervosas envolvidas, e comumente associadas à PLP, que podem ocorrer após lesões do SNC. Essas alterações sugerem que nos pacientes com BPA as lesões afetam tanto os componentes neurais centrais quanto periféricos, levando a uma síndrome de dor neuropática mista, que pode ser responsável por algumas de suas características.

A dor BPA é em grande parte refratária aos tratamentos farmacológicos usuais e é freqüentemente gerenciada por técnicas de neuromodulação e neuroablativa com sucesso variável. Uma compreensão mais ampla de seus mecanismos, especificamente levando em conta a peculiaridade das síndromes dolorosas em relação às lesões centrais associadas, abrirá o caminho para um manejo mais preciso dos pacientes com BPA.