Embora a melhora do prognóstico da GC com PM seja alcançada por novos alvos moleculares e agentes quimioterápicos, o efeito terapêutico permanece insatisfatório. Acredita-se que a gestão multidisciplinar que combina cirurgia e quimioterapia se torne uma terapia esperançosa porque as lesões metastáticas diminuem consideravelmente ou desaparecem aparentemente após a quimioterapia em alguns casos. No entanto, em comparação com a quimioterapia isolada, a modalidade terapêutica com gastrectomia e quimioterapia pós-operatória não conseguiu oferecer uma vantagem de sobrevivência, que se deve possivelmente a uma adesão danificada à quimioterapia após a cirurgia. Ao contrário, uma nova terapia multidisciplinar de conversão de modelos, definida como uma intervenção cirúrgica seguida de quimioterapia a cancros inicialmente considerados como apenas marginalmente ressecáveis ou não ressecáveis, visando alcançar uma ressecção R0 , é relatada como segura e capaz de prolongar a sobrevida de pacientes de GC com PM .
A mediana da sobrevida global (OS) é de apenas 3-6 meses para pacientes de GC com PM sem qualquer tratamento . Os regimes platina ou 5-FU têm sido recomendados como quimioterapia de primeira linha para GC com PM . No entanto, a taxa de SO de 1 ano é de apenas 16-40,7% e a SO mediana é tão curta quanto 3,1-10,6 meses, sugerindo que o efeito da quimioterapia sistêmica por si só é limitado . Recentemente, a terapia de conversão que combina quimioterapia de indução e uma segunda cirurgia parece nos dar resultados empolgantes. Em 2008, Ishigami et al. incluíram 18 pacientes com GC em estágio IV cujas metástases distantes estavam inoperantes e os trataram com quimioterapia combinada de paclitaxel quinzenal (PTX) e S-1. Nove dos 18 pacientes apresentavam metástase peritoneal. Após quimioterapia para uma média de 6 cursos, oito foram confirmados como peritoneais de disseminação-negativos durante a operação, e a taxa de ressecção R0 chegou a 88,9%. Posteriormente, Okabe et al. trataram 41 pacientes GC com PM usando quimioterapia com S-1 mais cisplatina . Após dois ciclos de quimioterapia, 19 pacientes (46%) obtiveram resposta completa de metástase peritoneal e 22 pacientes (57,9%) receberam a ressecção R0. Nos 22 pacientes que receberam ressecção R0, a taxa de sobrevida em 3 anos foi de 58,4%, com tempo médio de sobrevida de 43,2 meses, que foi significativamente maior do que para aqueles com ressecção não curativa (12,6 meses) ou sem cirurgia (10,3 meses) (P < 0,0001). Depois disso, muitos estudos avaliaram o efeito da terapia de conversão em pacientes com GC PM, e a maioria deles constatou que a eficácia da terapia de conversão foi muito melhor do que a da quimioterapia sistemática isolada. No entanto, a maioria dos pacientes apresentava lesões metastáticas não previsíveis, incluindo o PM, e a análise de sobrevivência especificamente para GC com PM não pôde ser realizada por causa de dados confusos. Portanto, estudos focados em GC com PM e análise subgrupo especificamente para pacientes com PM são necessários no futuro (Tabela 1).
De fato, tanto a classificação de GC estágio IV quanto de PM de GC são controversas, o que aumenta a heterogeneidade dos diferentes estudos. Quanto ao estágio IV de GC, Kazuya et al. introduziram um novo sistema de classificação, que se baseia principalmente na ausência (categorias 1 e 2) ou na presença (categorias 3 e 4) de disseminação peritoneal macroscópica. Quanto às PM da GC, a classificação TNM da União Internacional contra o Câncer (UICC) é o sistema de classificação mais utilizado, que é consistente com a classificação japonesa de carcinoma gástrico atual. Recentemente, Fujimura et al. desenvolveram um novo sistema de pontuação semi-quantitativa para as PM . No entanto, quanto ao sistema de classificação mais útil para orientar a terapia e prever o prognóstico do GC, não temos resposta. Portanto, um sistema de classificação uniforme de PM é urgentemente necessário.
Embora os resultados da terapia de conversão pareçam excitantes, alguns pesquisadores ainda têm algumas dúvidas sobre a quimioterapia sistemática: (1) Para pacientes de GC com PM, as lesões mensuráveis que são necessárias em ensaios clínicos para testar novos agentes anti-cancerígenos são muito raras, de modo que não foram desenvolvidos medicamentos quimioterápicos especificamente direcionados para as PM (com poucas exceções); (2) devido à barreira plasma-peritônio, que impede que uma alta concentração de agentes quimioterápicos intravenosos penetre nas lesões de PM em altas concentrações, a quimioterapia sistêmica pode não ser a melhor escolha para pacientes de GC com PM. Assim, outra abordagem, a quimioterapia intraperitoneal (PI), vem ao conhecimento dos clínicos.
Recentemente, pesquisas sobre a administração de agentes quimioterápicos por PI também têm demonstrado uma progressão encorajadora. A quimioterapia para IP é um método ideal devido a várias vantagens: (1) Os fármacos perfurados intraperitonealmente funcionam imediatamente tanto nas lesões metastáticas na superfície peritoneal como nas células tumorais livres na cavidade peritoneal; (2) em comparação com a quimioterapia intravenosa, a quimioterapia para IP gera uma maior concentração de fármacos na cavidade abdominal; e (3) alguns agentes não são facilmente absorvidos pela circulação sistémica, causando uma semi-vida prolongada na cavidade abdominal e uma menor toxicidade sistémica . A administração intraperitoneal de cisplatina (CDDP) ou mitomicina C (MMC) tem demonstrado prolongar a sobrevida dos pacientes com GC, prevenindo a PM no ambiente adjuvante ou neoadjuvante. No entanto, alguns outros estudos constataram que a quimioterapia IP com MMC ou CDDP não produziu efeitos terapêuticos aparentes devido à rápida absorção da droga através do peritônio. Ao contrário, devido ao seu grande peso molecular, a absorção de taxanos (como o paclitaxel (PTX) e docetaxel (DTX)) é adiada através do sistema linfático após a administração de IP. As pesquisas farmacocinéticas também confirmaram a retenção prolongada de DTX e PTX enquanto são utilizados intraperitonealmente. Portanto, a administração intraperitoneal de taxanos tem sido considerada como um método promissor para eliminar PM de GC devido à capacidade de penetrar diretamente nas lesões de PM. Até hoje, muitos estudos foram realizados para verificar a eficiência dos taxanos no tratamento de pacientes com PM de GC. Yamaguchi et al. recrutaram 35 pacientes de GC com PM e os trataram com PTX sistematicamente e PTX mais S-1 intraperitonealmente. Como resultado, nos sete pacientes com lesões alvo, a taxa de resposta global foi de 71% e a taxa de OS de 1 ano foi de 77,1% (intervalo de confiança (IC 95%), 60,5-88,1). A ascite maligna diminuiu ou desapareceu em 15 de 22 (68%) pacientes. Isto mostrou que a S-1 intraperitoneal com PTX foi eficiente em pacientes com GC que apresentam metástase peritoneal macroscópica.
Na verdade, os clínicos também têm disputas sobre a eficiência do PTX intraperitoneal na lesão primária. Portanto, a quimioterapia sistêmica combinada é postulada para aumentar a eficiência do PTX IP regionalmente, bem como controlar a propagação do câncer sistêmico. E estudos confirmaram que a modalidade de combinação incluindo quimioterapia sistêmica e quimioterapia IP foi eficiente e segura para pacientes de GC com PM . Capecitabina e S-1 são fluoropyrimidina disponíveis oralmente. Tanto a capecitabina quanto a S-1 foram consideradas bem toleradas e igualmente ativas nos pacientes com GC avançado quando combinadas com oxaliplatina. Como a S-1 não está amplamente disponível globalmente, a combinação de quimioterapia à base de platina e capecitabina ainda é a modalidade de tratamento mais comumente usada em pacientes com GC avançado. Chan et al. avaliaram a eficácia e viabilidade da combinação semanal de PTX IP com capecitabina e oxaliplatina (XELOX) no tratamento de pacientes com GC com PM. Como resultado, a citologia peritoneal de 11 pacientes (64,7%) tornou-se negativa, a OS mediana foi de 18,8 meses e a taxa de sobrevida de 1 ano foi de 72,2%, o que mostrou que o PTX IP e XELOX foram regimes efetivos em GC com PM.
Embora a quimioterapia IP possa ser realizada com altas doses de terapia para a cavidade abdominal, a penetração profunda da droga na superfície peritoneal é limitada. Diz-se que a quimioperfusão hipertérmica intraperitoneal (HIPEC) pode alterar a permeabilidade da membrana das células cancerosas para aumentar a absorção de agentes anticancerígenos, e aumentar a distância de penetração dos agentes quimioterápicos em até 2 mm . Além disso, a combinação de agentes quimioterápicos (como a CDDP e a mitomicina C) e a terapia hipertérmica têm demonstrado uma citotoxicidade sinérgica em relação às células tumorais. Ni et al. testaram a eficácia de uma combinação de quimioterapia loco-regional (HIPEC) e quimioterapia sistêmica (docetaxel intravenoso) e constataram que o protocolo de tratamento foi útil e viável, e obteve resultados clínicos satisfatórios (resposta completa ou resposta parcial em 73,2% dos pacientes). Em anos anteriores, estudos de países asiáticos como a China e o Japão apoiaram o uso do HIPEC e da citorredução para pacientes com PM . Considerando as diferenças em risco genético, biologia tumoral, epidemiologia, tratamento e triagem de GC em populações ocidentais e asiáticas, Badgwell et al. avaliaram o efeito do HIPEC com cisplatina 200 mg e mitomicina C 30 mg em pacientes com GC com PM. Como resultado, constataram que o HIPEC foi bem tolerado, com curto tempo de internação hospitalar e baixa incidência de complicações. Além disso, relataram uma OS mediana de 30,2 meses em pacientes com metástase de GC limitada à cavidade abdominal que receberam modalidade de tratamento multidisciplinar, incluindo o HIPEC. A cirurgia laparoscópica é muito comum devido à sua invasão mínima agora. Teoricamente, a distância de penetração dos agentes anticancerígenos da superfície peritoneal é significativamente menor na HIPEC aberta realizada por laparotomia do que na HIPEC laparoscópica (LHIPEC) porque a pressão intraperitoneal é significativamente menor na HIPEC aberta do que na HIPEC fechada. Por isso, pensa-se que o LHIPEC é muito mais eficiente do que o HIPEC aberto. E o resultado foi confirmado pelo estudo de Yonemura et al. , que realizaram o LHIPEC em 53 pacientes com PM, e descobriram que o LHIPEC é uma medida eficaz para reduzir o Índice de Câncer Peritoneal (ICP) antes da cirurgia citoreducativa. Entretanto, Kitayama et al. consideraram que o HIPEC tinha o risco de adesão peritoneal, o que pode prejudicar seriamente a eficácia da quimioterapia continuada para PI e, portanto, não recomendaram o uso do HIPEC (Tabela 2).>
Em geral, o efeito e a segurança dos agentes quimioterápicos estão intimamente associados à dose. Portanto, a dose ideal deve ser testada para agentes usados na quimioterapia IP. Ao determinar a dose recomendada (RD) de docetaxel IP, Cho et al. experimentaram docetaxel IP em 3 níveis de dose diferentes (100, 80, ou 60 mg/m2). Como resultado, eles descobriram que a dose RD de docetaxel intraperitoneal (100 mg/m2) foi eficaz com toxicidade controlável no tratamento de pacientes com PM em GC. Com uma duração média de seguimento de 20,8 meses nos pacientes sobreviventes, a taxa de sobrevida livre de progressão (PFS) aos 6 meses foi de até 69,0% (IC 95% 53,7-84,3), o que excedeu a porcentagem pré-desenhada necessária para atender ao desfecho primário do estudo. A dor abdominal foi a toxicidade não hematológica de grau 3/4 mais freqüente da quimioterapia IP. E os pesquisadores consideraram que a dor abdominal de grau 3/4 freqüente era devida à irritação intestinal causada pela quimioterapia IP. Entretanto, era tratável pela redução da dose e pela terapia de analgésicos na maioria dos pacientes, e nenhum deles suspendeu o tratamento devido à dor de barriga .
Gastrectomia foi uma parte importante da terapia de conversão. No entanto, aspectos significativos, como o tempo e o método da operação, e as indicações, ainda não foram esclarecidos. Em geral, a gastrectomia foi sugerida para pacientes que tolerariam a cirurgia, se um efeito óbvio da quimioterapia combinada fosse demonstrado. As indicações para gastrectomia não foram metástases incontestáveis observadas após o exame de imagem, a retração óbvia ou desaparecimento de metástases peritoneais e achados citológicos peritoneais negativos. Comumente, a resposta da PM foi verificada por laparoscopia de segundo olho, cujo momento foi determinado de acordo com o efeito da quimioterapia e o grau da PM antes da quimioterapia .
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