Patologia e manejo

O clínico deve ter um entendimento adequado da patogênese, imunologia, avaliação laboratorial e opções de tratamento atualizadas ao diagnosticar e tratar o LES . O LES é caracterizado por períodos de remissão e exacerbação (crises) com períodos prolongados de atividade subclínica, o que o torna uma doença muito imprevisível. Pode afectar quase todos os órgãos do corpo, mais ainda durante uma erupção cutânea. Nas versões mais suaves da doença, as articulações e a pele são os principais órgãos afectados. Nas formas moderadas, estão envolvidos mais órgãos, mas é a forma grave onde o coração e os rins são afectados que torna esta doença tão letal. Aproximadamente 30%-50% desses pacientes têm envolvimento renal, e geralmente é relatado na fase inicial da doença, portanto, medidas devem ser tomadas para evitar danos aos órgãos, uma vez que esta condição é clinicamente silenciosa. Anticorpos anti-Smith, anticorpos anti-C1q, baixo complemento e anti-dsDNA estão associados ao envolvimento renal .

Sintomas gastrointestinais (GI) e características hepáticas estão presentes em 39%-67% dos doentes. Estes, juntamente com as manifestações cardiovasculares, devem ser distinguidos daqueles produzidos por infecções, comorbidades e eventos medicamentosos adversos.

SLE neuropsiquiátrico pode estar presente em muitas formas, considerando que pode envolver o sistema nervoso central e periférico com uma síndrome focal ou difusa. As dores de cabeça, embora sejam uma manifestação freqüente, não têm relação com a atividade da doença; entretanto, o clínico deve permanecer alerta para a possibilidade de hemorragia subaracnoidea ou trombose venosa cortical. “Névoa cerebral”, declínio cognitivo e depressão também são comuns .

pacientes com LES foram considerados como tendo um risco aumentado de várias malignidades. Bernatsky et al., em um grande estudo internacional multicêntrico, mostraram que pacientes com LES tinham uma probabilidade três vezes maior de desenvolver malignidades hematológicas, especialmente linfoma não-Hodgkin e leucemia, com um pequeno aumento do risco de câncer de pulmão, tireóide e vulvares, e displasia cervical. O uso de imunossupressores, a presença de certos auto-anticorpos relacionados ao LES, a desregulação imunológica crônica, fatores ambientais e a suscetibilidade genética compartilhada estão entre os fatores que potencialmente medeiam o risco de malignidade em pacientes com LES.

Miscarriados, restrição de crescimento intrauterino (IUGR) e parto prematuro são algumas das complicações que aumentam os riscos de gravidez com LES . O risco é maior em pacientes com LN e síndrome dos anticorpos antifosfolipídicos (APLA). Há também um risco de bloqueio cardíaco neonatal em mães com anti-Sjögren-syndrome A, também chamado de mães com anti-Ro positivo (incidência de 2%). O risco aumenta na gravidez subsequente em 15% se a gravidez anterior tivesse resultado num bloqueio cardíaco neonatal. O controle ótimo do LES quatro meses antes da gravidez melhora os resultados .

Índices

O índice do British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) e o Índice de Atividade de Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLEDAI) são os índices mais utilizados para definir a atividade da doença, com o objetivo de abordar o efeito terapêutico de vários medicamentos. Entretanto, esses índices devem ser considerados complementares, considerando a fraca correlação entre os diferentes aspectos medidos por eles.

Biomarcador refere-se a qualquer alteração genética, molecular, bioquímica ou celular ou qualquer sinal físico que permita o reconhecimento e mensuração objetiva de processos biológicos normais ou alterados, para diagnosticar uma doença ou monitorar seu prognóstico. Com o advento da era pós-genômica, o uso dessas ferramentas moleculares altamente desenvolvidas ampliou as abordagens de diagnóstico e prognóstico de doenças, incluindo o LES . No entanto, validação adicional e definição da aplicabilidade clínica desses métodos ainda são necessárias.

Genômica é um ramo da biologia molecular responsável pelo estudo da estrutura e funcionalidade do DNA celular. O seu papel no estudo do LES é identificar os loci de risco genético responsáveis pela susceptibilidade à doença. Na verdade, pelo menos 50 genes associados ao LES foram identificados; contudo, o risco desta doença resulta de múltiplos alelos defeituosos em diferentes loci. Neste sentido, o risco de hereditariedade do LES é de 15%-20% dependendo do tamanho do efeito cumulativo dos loci identificados.

Micro RNAs (miRNAs) são pequenas moléculas de RNA não codificantes, de cadeia única, que regulam negativamente a expressão genética pós-transcripcional ligando o mRNA alvo com a subsequente degradação ou bloqueio. Há ampla evidência de seu papel na regulação de respostas imunes adaptativas e inatas. Portanto, múltiplos estudos têm tentado determinar seu valor como um biomarcador potencial para o LES.

MiRNAs urinários a medida oferece uma abordagem menos invasiva ao estudo do LES. A urina contém RNA em vesículas extracelulares que podem ser classificadas de acordo com sua morfologia, tamanho e composição bioquímica em exossomos, ectossomos e corpos apoptóticos. Os exossomos têm valor no estudo do LES porque são ricos em miRNAs.

Transcriptomics é o estudo exaustivo da expressão genética do mRNA transcript, que permite a descoberta de vias fisiopatológicas em doenças complexas, incluindo o LES. Esta ferramenta biológica permite a identificação da assinatura do interferão e descobriu que um alto nível de interferão alfa (IFN-ɑ) no soro de pacientes com LES correlacionou-se positivamente com a atividade clínica da doença.

Proteômica é o estudo abrangente de todo o conjunto de proteínas expressas por um genoma em uma célula específica em um determinado momento. Centenas de proteínas foram definidas como biomarcadores com este importante estudo, mas ainda estão aguardando novos ensaios e validação clínica.

Tratamento

O tratamento para esta doença depende dos órgãos e sistemas envolvidos, bem como da gravidade. Pode incluir aplicações tópicas para problemas de pele, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) para doenças músculo-esqueléticas e imunossupressão.

Corticosteróides têm um efeito imunossupressor e anti-inflamatório através da modificação das vias genómicas e não genómicas. O sistema orgânico afetado e a gravidade da doença orientam a dosagem e a via de administração do medicamento. Na doença com risco de vida ou que ameaça os órgãos, utiliza-se metilprednisolona intravenosa como terapia pulsada, enquanto que na doença leve é utilizado um antipalúdico em conjunto com prednisolona 5-15 mg/dia ou um agente de esteroides. Os doentes que respondem mal aos esteróides e os doentes com manifestações particulares de benefício do LES com uma combinação de esteróides e outras drogas imunossupressoras. A prednisolona pode ser indicada em mulheres com desejo de conceber, durante a gravidez ou lactação.

Hidroxicloroquina (HCQ) tem sido notada como tendo propriedades imunomoduladoras que são usadas para tratar artrite e crises cutâneas, proteger contra raios ultravioleta (UV), melhorar os sintomas de doença, tratar doenças mais leves, e melhorar o perfil cardiovascular de um paciente reduzindo o colesterol, o risco de diabetes, e o desenvolvimento da placa carótida; também tem propriedades antitrombóticas. Além disso, também pode ser indicado durante a gravidez ou lactação. Há relatos de casos de cardiotoxicidade, que é um evento adverso grave, mas muito raro. Existe também um risco raro de toxicidade da retina.

Os agentes imunossupressores são frequentemente indicados para reduzir o risco de acumulação de danos a longo prazo, controlar a doença activa, e como agentes de partilha de esteróides . A azatioprina é o agente citotóxico mais comumente usado no lúpus, e geralmente é iniciado para o controle da atividade moderada do lúpus, a prevenção de erupções, terapia de manutenção após a remissão e redução da dose de esteróides. Também é a droga preferida para preservação da fertilidade e durante a gravidez.

Ciclofosfamida é utilizada principalmente no tratamento das manifestações GI, muscular e pulmonar. Enquanto o micofenolato mofetil (MMF) demonstrou ser um bom agente indutor (tão eficaz quanto a ciclofosfamida), quando combinado com esteróides, pode reduzir a atividade moderada e grave da doença lúpica, reduzir as crises renais e não-renais; também auxilia na redução da dose de esteróides e é bem tolerado. É mais eficaz que a azatioprina e menos tóxica que a ciclofosfamida. Ciclofosfamida e MMF são ambos contra-indicados durante a gravidez e lactação.

Em casos refratários, outras drogas podem ser usadas. A ciclosporina e o tacrolimus inibem a calcineurina que, por sua vez, inibe a produção de citocinas e a proliferação de linfócitos – especialmente as células T de ajuda. A ciclosporina é útil como um agente de distribuição de esteróides em pacientes com função renal normal. Há algumas evidências que sugerem que o tacrolimus pode ser usado em caso de indução de LN.

A eliminação direta de células B ou inibição dos agentes de sobrevivência das células B levando ao esgotamento das células B tem sido a opção biológica mais amplamente utilizada e lógica no LES .

Atacicept é uma proteína de fusão totalmente recombinante humana que bloqueia a atividade tanto do ligante indutor de proliferação A (APRIL) como do estimulador de linfócitos B (BLyS) – fatores ativadores das células B, que de acordo com alguns estudos têm a propriedade de prevenir erupções e reduzir a atividade da doença. No entanto, é necessária uma investigação mais extensa para demonstrar a sua eficácia e perfil de segurança. Belimumab é uma IgG1 monoclonal humana que se liga à BLyS, uma importante proteína estimuladora das células B (também conhecida como BAFF, fator ativador das células B). A eficácia do Belimumab na redução da atividade da doença e na prevenção de crises foi adequadamente demonstrada em A Study of Belimumab in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus (BLISS-76 AND BLISS-52) clinical trials. Foi ainda mais benéfico em lúpus seropositivo moderado (principalmente doença músculo-esquelética e cutânea).

Um anticorpo monoclonal IgG2/IgG4 totalmente humanizado contra C5, que foi submetido ao ensaio de fase 1, é o eculizumabe. No Reino Unido, o único agente biológico aprovado para o LES é o belimumabe, e são necessários mais estudos. Poucas abordagens como bloquear o receptor Fc Gamma II e o ligante CD40 estão em vários níveis de desenvolvimento mas, ainda não foram aprovadas para o LES.
Rituximab age contra o CD20 na superfície das células pré-B amadurecendo para as células B de memória. É um anticorpo monoclonal quimérico humano/rato de rato. Esta ligação leva à apoptose das células B e não impede a regeneração das células estaminais. Suas propriedades têm sido amplamente demonstradas na redução da atividade da doença em lúpus de gravidade moderada a grave em casos não-renais refratários, além de seu papel na redução de doses de esteróides. Em muitos estudos com rótulo aberto, rituximab mostrou eficácia em artrite, fadiga, doença renal, e serosite e envolvimento da pele no LES. É seguro e bem tolerado como um agente isolado ou em combinação com ciclofosfamida.

Outro anticorpo monoclonal contra o antígeno CD20, ofatumumab (ao contrário do rituximab, é totalmente humanizado), tem sido demonstrado em estudos de caso para ser eficaz no tratamento do LES. Ele promete ser uma terapia útil em pacientes com LES que não podem tolerar o rituximab. Agentes bloqueadores IFN-ɑ como anifrolumab, rontalizumab, e sifalizumab estão agora sob avaliação para o tratamento do LES. Estudos preliminares mostraram promessa inicial com pacientes com sifalizumab e anifrolumab com uma alta assinatura de IFN-ɑ. O Rontalizumab foi avaliado na fase II do estudo randomizado e não foi suficientemente eficaz no seu resultado primário.

Interleukin-6 (IL-6) receptor bloqueador do tocilizumabe, bloqueadores de TNF-ɑ, e abatacept (bloqueia a ligação entre as células T e as células que apresentam antígenos) são outros anticorpos monoclonais que foram encontrados como sendo de algum benefício em populações pequenas.

Remissão

Treat to Target for SLE é uma iniciativa internacional estabelecida para dar recomendações para tratar cada paciente com base em um alvo único. Esta nova abordagem contribui para a melhoria do manejo clínico da doença, para a qual a medição dos resultados e as opções terapêuticas devem ser disponibilizadas. Um dos alvos foi “Remissão de sintomas sistêmicos e manifestações orgânicas”. O tratamento do LES está voltado para o tratamento da doença ativa para levá-la a um estado de baixa atividade e finalmente a remissão com tratamento, e o objetivo final é conseguir que o paciente permaneça em remissão mesmo fora do tratamento. No LES, os estudos sobre remissão têm usado vários termos para definir remissão, incluindo a ausência de atividade serológica e clínica, clinicamente quiescente mas serologicamente ativa, e se o estado foi alcançado dentro ou fora do tratamento.

Definições de Remissão no LES (DORIS), uma grande força-tarefa internacional, publicou oito declarações-chave e três princípios para definir remissão devido a uma falta de consenso em sua definição. O objetivo é harmonizar os esforços na pesquisa. De acordo com este consenso de 2017, a remissão é definida como a ausência clínica da doença, dada pela ausência de actividade da doença num teste laboratorial clínico e baseado em órgãos, ignorando o complemento sérico e os anticorpos anti-dsDNA. A ausência ou presença de tratamento precisa ser mencionada ao definir a remissão.