Objetivos de aprendizado

– Para entender as diferenças biológicas e clínicas entre câncer de cólon do lado esquerdo e do lado direito;

– Para identificar terapias apropriadas para pacientes com câncer de cólon metastásico de acordo com o local primário do tumor e perfil molecular.

Introdução

Cancers arising from different regions of the colorectum are clinically and molecularly distinct.1-5 Os tumores do lado direito, que incluem os do ceco, o cólon ascendente e os dois terços proximais do cólon transversal, surgem embriologicamente a partir do meio do intestino. Os tumores do lado esquerdo, que compreendem os do terço distal do cólon transversal, o cólon descendente, o cólon sigmóide e o reto, surgem do intestino delgado. Os cancros do lado direito e esquerdo são comumente definidos como proximal e distal à flexão esplênica, respectivamente. Os sistemas de suporte vascular também são únicos de acordo com a localização, sendo os lados esquerdo e direito do cólon suportados pelas artérias mesentérica inferior e superior, respectivamente. Cânceres colorretais do lado esquerdo e direito (CRCs) diferem amplamente em termos de expressão gênica, mutações de DNA e perfil de metilação.5 Clinicamente, os CRCs do lado esquerdo e direito diferem em tendências e resultados epidemiológicos. Aproximadamente dois terços dos cânceres esporádicos de cólon são do lado esquerdo e abrigam alterações Vogelgram tradicionais,6 enquanto um terço são do lado direito e seguem diferentes caminhos carcinogênicos. Além disso, indivíduos com alterações genéticas da linha germinativa motriz de síndromes hereditárias mostram uma propensão para o desenvolvimento de tumores do lado direito. O local primário do tumor tem sido correlacionado com a sobrevida de forma dependente do estágio, bem como com a resposta a agentes alvo em pacientes com doença metastática.7 Além da mutação RAS e do estado de instabilidade por microsatélite (MSI), o local do tumor foi recentemente incorporado às diretrizes da National Comprehensive Cancer Network8 para a tomada de decisões de tratamento. Importante, evidências emergentes sugerem que o CRC representa um continuum biológico,9 ao invés de uma dicotomia definida por marcos anatômicos ou embrionários.10

Paisagem Genética e Molecular por Localização Tumoral

CRCs do lado esquerdo e direito exibem perfis únicos nos níveis genético, epigenético, transcriptômico e proteômico, bem como diferenças dentro do microbioma. Embora certas alterações sejam comuns à maioria dos CRCs, como mutações APC e aberrações da via WNT, pelo menos 1300 genes foram identificados com padrões de expressão distintos nos CRCs do lado esquerdo e direito.3 Dados do Atlas de Genomas do Câncer demonstram que tumores do lado direito exibem um genótipo hipermutado que é largamente diplóide e no qual a MSI é relativamente prevalente,2 enquanto tumores do lado esquerdo mostram mais frequentemente perda de heterozigosidade e instabilidade cromossômica.11,12 Os tumores do lado esquerdo são enriquecidos para mutações KRAS, amplificações EGFR/HER2 e um alto nível de expressão de amphiregulin e epiregulin.5,13 Inversamente, os tumores do lado direito são enriquecidos para mutações BRAF, PI3KCA e TGFBR2.14 Diferenças na metilação do DNA entre CRCs do lado esquerdo e direito foram bem documentadas; mais notadamente, o fenótipo de metilador da ilha CpG (CIMP), ou hipermetrotilação do DNA em um conjunto único de regiões genéticas que permanecem sem metilação em tumores não CIMP, é mais prevalente em CRCs do lado direito. Além disso, os tumores do lado direito são caracterizados por vários fatores prognósticos adversos, incluindo a assinatura da via serrilhada e a histologia mucinosa indiferenciada. A distribuição dos subtipos moleculares de consenso (CMS) difere entre o cólon e o reto, com uma maior proporção de tumores CMS1 (imune/MSI) e CMS3 (metabólico) no lado direito do cólon, e uma maior proporção de tumores CMS2 (canônicos) e CMS4 (mesenquimais) no lado esquerdo do cólon.15 As diferenças dentro do microbioma entre os subsitos têm sido ilustradas, com Fusobacterium, Escherichia-Shigella e Leptotrichia mais abundantes em tumores do lado esquerdo, e Prevotella, Peptostostreptococcus e Selenomonas mais prevalentes em tumores do lado direito.16

As interações entre o subsite do tumor, perfil molecular e resultados continuam a ser exploradas. Por exemplo, no estágio III do câncer de cólon, o benefício prognóstico favorável do estado de reparo da incompatibilidade deficiente (dMMR) tem se mostrado restrito a pacientes com tumores do lado direito9,17; pacientes com tumores dMMR do lado esquerdo têm pior prognóstico em relação à sobrevida livre de doença (DFS)17 e sobrevida geral (OS)9 do que pacientes com cânceres dMMR do lado direito. Além disso, a presença de uma mutação de KRAS tem sido associada a uma SO mais pobre no lado esquerdo (hazard ratio , 1,98; 95% CI, 1,49-2,63; P<,0001) do que no câncer de cólon do lado direito (FC, 1,25; 95% CI, 0,97-1,60; P=,079) entre os pacientes com doença de estágio III.9 Uma interação significativa entre o estado de KRAS e o local do tumor também foi demonstrada em pacientes com CRC metastático.18

Clinicamente, tumores proximais mais freqüentemente presentes em estágios posteriores19 e estão associados a pior OS20 em relação aos cânceres distais. Com base nessas diferenças moleculares e clínicas, os tumores colorretais do lado esquerdo e direito estão sendo cada vez mais reconhecidos como cânceres únicos que podem responder a diferentes estratégias terapêuticas.

Integrando o lado do tumor no tratamento do câncer colorretal metastático

Patientes com CRC metastático têm maior OS, maior sobrevida sem progressão (PFS) e menor taxa de mortalidade se seus tumores forem do lado esquerdo ao invés do lado direito.21-23 Embora o efeito prognóstico da localização do tumor na doença metastática tenha sido estabelecido, o seu efeito preditivo no benefício da terapia sistêmica é uma área de investigação ativa. Dadas as diferenças na expressão gênica entre CRC do lado esquerdo e direito na angiogênese e receptor do fator de crescimento endotelial (EGFR) – vias associadas e prática padrão atual, a atenção tem sido naturalmente direcionada para a compreensão do benefício diferencial do cetuximab (Erbitux, Lilly) ou bevacizumab através dos sítios tumorais primários.

Dados dos ensaios das fases 2 e 3 suportam a noção de que pacientes com cânceres de SAR do tipo selvagem são muito mais propensos a se beneficiar da inibição do EGFR se seus cânceres forem do lado esquerdo ao invés do lado direito.18,24 Uma análise conjunta25 de 5 ensaios aleatórios de primeira linha (FIRE-3, CRYSTAL, PRIME, PEAK e CALGB/SWOG 80405) e um estudo aleatório de segunda linha (20050181) examinaram o efeito preditivo do lado do tumor nos resultados em pacientes tratados com cetuximab ou panitumumabe (Vectibix, Amgen) em combinação com quimioterapia. Os resultados foram consistentes entre estudos e linhas de tratamento. Apenas pacientes com tumores do lado esquerdo tiveram uma melhora significativa no PFS (hazard ratio , 0,78; P para interação=,002) e OS (HR, 0,75; P para interação <,001) quando tratados com cetuximab ou panitumumab mais quimioterapia, ao invés de quimioterapia isolada ou quimioterapia mais bevacizumab. Comparativamente, não foi observado tal benefício naqueles com tumores do lado direito (FC, 1,12 para OS e PFS). Uma tendência de melhora nas taxas de resposta com terapia anti-EGFR também foi observada em tumores do lado esquerdo (odds ratio, 2,12) versus do lado direito (odds ratio, 1,47) (P para interação=,07).25 Outros relataram achados semelhantes26-28 com espinhas dorsais baseadas em oxaliplatina e irinotecan, quando a análise foi restrita a regimes baseados em panitumumabe.29 No estudo FIRE-3 (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab como Tratamento de Primeira Linha para Pacientes com Câncer Colorretal Metástático), foi obtido um benefício OS com FOLFIRI/cetuximab comparado com FOLFIRI/bevacizumab (38,3 vs 28,0 meses; FC, 0,63; P=.002) nos pacientes que tinham CRC do lado esquerdo; não foi observada diferença significativa nos pacientes com CRC do lado direito (P=.28). Da mesma forma, no estudo CRYSTAL (Cetuximab Combinado com Irinotecan em Terapia de Primeira Linha para Câncer Colorretal Metástático), não foi observado benefício para a adição de cetuximab ao FOLFIRI em pacientes com tumores do lado direito, mas foi demonstrado que o cetuximab melhora a PFS (12.0 vs 8,9 meses; FC, 0,50; P <,001) e OS (28,7 vs 21,7 meses; FC, 0,65; P=,002) nos pacientes com tumores do lado esquerdo.

Na segunda linha e além, as evidências sugerem que o benefício do cetuximab permanece limitado aos pacientes com tumores do lado esquerdo.25,30,31 Em uma análise retrospectiva do estudo FIRE-3,32 a terapia de segunda linha foi considerada significativamente mais eficaz em retardar o tempo para a segunda progressão em pacientes com tumores do lado esquerdo versus direito (6,0 versus 3,8 meses; FC, 0,61; P <,001), e o benefício foi maior naqueles que receberam regimes contendo cetuximab- versus bevacizumab. Em pacientes com doença refratária à quimioterapia padrão, uma análise da fase 3 NCIC CO.17 (Cetuximab e Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care Alone in Treating Patients With Metastatic Epidermal Growth Factor Receptor-Positive Colorectal Cancer) mostrou uma diferença significativa entre o cetuximab e os melhores cuidados de suporte na melhoria do PFS (3.6 vs 1,8 meses; FC, 0,53; P <.0001) e OS (6,8 vs 4,2 meses; FC, 0,60; P=.0003) naqueles com tumores do lado esquerdo; entretanto, nenhum benefício foi visto naqueles com tumores do lado direito.1 Da mesma forma, um estudo examinando pacientes que receberam cetuximab de terceira ou última linha mostrou melhorias significativas no tempo de interrupção do tratamento e na OS em pacientes com cânceres do lado esquerdo em comparação com cânceres do lado direito.33 Em um pequeno estudo de pacientes que receberam cetuximab ou irinotecan mais cetuximab, não foi observado benefício clínico significativo (em taxa de resposta ou PFS) naqueles com tumores do lado direito.34 Além das mutações RAS, o estado do receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) surgiu como um marcador preditivo não só do benefício da terapia com HER2, como o trastuzumab, lapatinib (Tykerb, Novartis), ou pertuzumab (Perjeta, Genentech), mas também da falta de benefício da terapia anti-EGFR. Em um estudo de pacientes com tumores RAS/BRAF do tipo selvagem, a administração da terapia anti-EGFR na segunda linha foi associada a PFS inferior entre aqueles que tinham tumores HER2-amplificados em comparação com aqueles que não tinham tumores HER2-amplificados.35

Em contraste com os dados da terapia baseada em EGFR, a maioria das evidências apóia o benefício clínico com a adição de bevacizumab à quimioterapia que é independente do local primário do tumor.36,37 Alguns estudos sugeriram um benefício preferencial para certos subitens38 ou tumores do lado esquerdo,39,40 mas estes dados ainda não foram confirmados em estudos adicionais.

A nossa compreensão da influência da localização do tumor na resposta a terapias específicas continua a evoluir, uma vez que a lateralidade é incluída prospectivamente como um fator de estratificação em estudos clínicos.

Efeito da Localização do Tumor no Câncer Colorretal em Estágio Inicial

Embora os estudos tenham produzido achados mistos, as evidências sugerem um papel prognóstico do subsite do tumor que pode variar por estágio no CRC não-metastático. Entre os pacientes com CRC estágio I, ter um tumor do lado direito tem sido associado a DFS de 5 anos significativamente melhor,41 sobrevida específica do câncer, e OS,42 embora nem todos os estudos tenham demonstrado uma diferença significativa43 (embora em uma população com um prognóstico geralmente excelente independentemente do local do tumor). Da mesma forma, em pacientes com doença em estágio II, alguns estudos têm demonstrado menores taxas de recorrência44 e sobrevida superior naqueles com tumores primários proximais20,42,45, enquanto outros têm demonstrado o efeito oposto do lado oposto nos resultados.43,46 Dentro do CRC estágio III, o achado de melhores resultados em pacientes com tumores distais tem sido mais consistente entre os estudos,20,43,46 embora um estudo de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) não tenha encontrado diferença significativa nas taxas de sobrevida e SO específicas do câncer entre pacientes com câncer do lado esquerdo e aqueles com câncer de cólon do lado direito.42

Sabe-se menos sobre o efeito preditivo da localização do tumor no benefício da quimioterapia adjuvante. Um estudo retrospectivo do CRC estágio III47 sugeriu um benefício seletivo de sobrevivência para a quimioterapia adjuvante em pacientes com tumores do lado direito e mulheres, mas não em homens com cânceres do lado esquerdo. Entretanto, este estudo antecedeu a introdução da oxaliplatina (pacientes receberam 5-fluorouracil/ levamisole) e não houve relato de teste de interação, portanto os achados não podem ser aplicados à prática atual. Uma análise mais recente do Medicare-SEER de pacientes com CRC48 estágio II/III demonstrou um benefício de 5 anos de OS para quimioterapia adjuvante entre aqueles com tumores estágio III que era independente da lateralidade. Atualmente, não existem evidências suficientes para apoiar o uso da localização do tumor na tomada de decisões sobre quimioterapia para os estágios I a III do CRC.

Conclusões

As distinções biológicas e clínicas entre CRC do lado direito e CRC do lado esquerdo, e seu efeito nos resultados, têm sido reconhecidas há mais de 50 anos,49,50 embora só recentemente tenham sido assimiladas na prática clínica8 e no desenho de estudos. Atualmente, o subsite do tumor influencia a forma como tratamos pacientes com CRC metastático do tipo selvagem do RAS em ambientes de primeira linha, segunda linha e refratários; nesses pacientes, a terapia anti-EGFR beneficia principalmente aqueles com tumores do lado esquerdo ou distal. Olhando para o futuro, o uso de assinaturas moleculares relacionadas ao CRC será importante para a descoberta de medicamentos-alvo eficazes e biomarcadores preditivos e prognósticos clinicamente significativos. Mais estudos são necessários para determinar como o lado esquerdo versus o direito influenciam a eficácia das terapias citotóxicas, direcionadas e imunológicas, bem como como a localização do tumor afeta o benefício da terapia adjuvante em doenças em estágio inicial. Investigações estão em andamento sobre a interação entre o subsite do tumor e o perfil molecular (que inclui o estado MSI e RAS/RAF/HER2, classificação CMS e o metaboloma, microbioma e imunoma), bem como a interação entre o subsite do tumor, características do paciente (por exemplo, gênero, etnia) e marcadores germinativos e farmacogenéticos. Embora os lados do tumor tenham se tornado cada vez mais importantes nos estudos translacionais e clínicos, a diversidade dentro de um determinado subsite permanece e isso deve ser considerado quando novos achados estão sendo interpretados. Uma abordagem mais abrangente e prospectiva ligando caminhos específicos de localização com o desenvolvimento de medicamentos e ensaios clínicos irá avançar nosso entendimento e utilização da classificação esquerda-v-direita no manejo de pacientes com CRC.

Casos de Pacientes

Apresentação de Caso No. 1

Um homem de 72 anos de idade apresenta inchaço e desconforto abdominal, anorexia e fadiga. Sua história médica passada é significativa para hipertensão (bem controlada com um inibidor de enzima conversora de angiotensina), diabetes mellitus (sem neuropatia de base), e doença pulmonar obstrutiva crônica (não com oxigênio suplementar). Ele é independente com suas atividades de vida diária, mas não leva um estilo de vida muito ativo. Ele não tem antecedentes de hemorragias ou eventos tromboembólicos. Sua primeira colonoscopia revela uma massa não obstrutiva dentro do cólon ascendente, com biópsia confirmando adenocarcinoma moderadamente diferenciado. O antígeno carcinoembriônico (CEA) está elevado a 328 ng/mL, e a tomografia computadorizada (TC) demonstra múltiplas metástases hepáticas e pulmonares. O perfil molecular é notável para RAS/BRAF do tipo selvagem, proteínas MMR intactas, e ausência de amplificação HER2.

Question: Qual dos seguintes seria considerado um regime de primeira linha apropriado?

A. FOLFOX mais cetuximab

B. FOLFIRI mais cetuximab

C. FOLFOXIRI mais cetuximab

D. FOLFOX mais bevacizumab

E. FOLFOXIRI mais bevacizumab

Resposta: A terapia de primeira linha mais apropriada para este paciente é FOLFOX plus bevacizumab (opção D). Embora o tumor seja do tipo RAS/BRAF-wild-type, com base nos dados do FIRE-3, CRYSTAL, e CALGB/SWOG 80405 (Cetuximab e/ou Bevacizumab combinado com quimioterapia combinada no tratamento de pacientes com câncer colorretal metástático), entre outros ensaios e análises combinadas, não se espera que ele obtenha benefício clínico com a adição de cetuximab à quimioterapia. Embora FOLFOXIRI mais bevacizumab seja outra opção aprovada para terapia de primeira linha, está associado a uma taxa significativamente maior de toxicidade e não seria a escolha mais apropriada neste paciente mais velho com múltiplas comorbidades, um estado de desempenho subótimo e doença que dificilmente seria convertida em ressecabilidade.

Casso Apresentação No. 2

Uma mulher de 53 anos de idade apresenta movimentos intermitentes do intestino com sangue e anemia por deficiência de ferro. Ela não tem antecedentes médicos significativos e mantém um bom desempenho. O trabalho subseqüente revela um adenocarcinoma retosigmóide obstrutivo, além de múltiplas metástases pulmonares hepáticas e subcentritárias. A CEA está elevada a 572 ng/mL. O paciente é submetido a ressecção tumoral primária e tem uma recuperação sem intercorrências. O perfil tumoral é digno de nota para o tipo selvagem RAS/BRAF e estado estável por microsatélite, e o paciente recebe tratamento de primeira linha com FOLFOX mais bevacizumab. Após 10 meses de terapia, a TC mostra a progressão da doença. Um perfil molecular mais abrangente de uma amostra fresca de biópsia hepática e DNA do tumor circulante confirma o estado do tipo RAS-wild-type e revela a amplificação do HER2 sem outras alterações acionáveis. O paciente é encaminhado a você para tratamento posterior.

Question: Qual das seguintes opções seria a menos apropriada para este paciente?

A. Ensaio clínico incluindo terapia HER2-direcionada

B. FOLFIRI mais bevacizumab

C. FOLFIRI mais cetuximab

D. Trastuzumab mais pertuzumab ou lapatinib

E. FOLFIRI

Aresposta: A opção menos adequada para este paciente seria FOLFIRI mais cetuximab (opção C). Aproximadamente 5% a 10% dos pacientes com CRC metastático têm tumores com amplificação HER2 ou superexpressão, que têm uma predileção para o lado distal do cólon/esquerda do cólon. Embora o paciente tivesse um tumor primário do lado esquerdo e doença RAS/BRAF tipo selvagem (sugerindo benefício da terapia anti-EGFR), a presença da amplificação do HER2 prediz resistência e falta de benefício da terapia anti-EGFR. Esta apresentação de caso ressalta a importância de testar o status do HER2 e realizar um perfil molecular abrangente no diagnóstico inicial da doença metastática para orientar a primeira linha e as linhas subseqüentes de terapia.

Disclosure

Dr Hanna não tem divulgações financeiras relevantes. O Dr. Lenz fez parte dos conselhos consultivos da Merck KGaA e da Genentech e deu palestras para a Merck KGaA.

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