Pessoas com apneia do sono frequentemente recorrem a máquinas que forçam o ar a entrar na garganta enquanto dormem, mas um pequeno ensaio sugere que dois medicamentos combinados poderiam oferecer uma alternativa farmacêutica.
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Durante décadas de experiências de laboratório e dezenas de ensaios clínicos, os cientistas têm procurado em vão drogas para derrotar a apneia obstrutiva do sono, a condição arriscada e cada vez mais prevalente em que as vias respiratórias superiores de uma pessoa caem repetidamente durante o sono, fazendo com que ela pare de respirar brevemente dezenas ou centenas de vezes a cada noite. Agora, uma nova combinação de drogas despertou esperanças.
Uma equipe liderada por pesquisadores em Boston identificou um par de medicamentos – aprovados para outros usos e com sólidos registros de segurança – que parecem funcionar em conjunto durante o sono para ativar os músculos que dilatam as vias aéreas superiores. Em um estudo de 20 pacientes, os cientistas descobriram que uma combinação de atomoxetina e oxibutinina, tomados como dois comprimidos na hora de dormir, reduziu a frequência de obstrução das vias aéreas dos pacientes – chamada índice de apneia-hipopneia, ou IAH – de uma mediana de 28,5 obstruções horárias no placebo para 7,5 nos comprimidos. Nos 15 pacientes com o IAH mais alto, a redução mediana foi de 74% – e cada paciente teve uma redução de pelo menos 50%, Andrew Wellman e Luigi Taranto-Montemurro no Brigham and Women’s Hospital em Boston relataram hoje no Congresso Internacional da Sociedade Respiratória Européia, em Paris. A oxigenação do sangue dos pacientes também melhorou de forma impressionante, o grupo encontrou.
“Nunca tivemos uma combinação de drogas, ou qualquer tipo de droga, que melhorasse consistentemente o AHI de todos. Isso é inacreditavelmente excitante”, diz Sigrid Veasey, da Universidade da Pensilvânia (UPenn), um médico-pesquisador que estuda o sono. É “um grande primeiro passo”, acrescenta Martina Mason, médica especialista em sono do Hospital Royal Papworth em Cambridge, Reino Unido, que foi co-autora de uma revisão de 2013 de 30 ensaios de drogas anteriores, abaixo do esperado.
O ensaio revelou uma descoberta potencialmente problemática: Embora a combinação de medicamentos tenha reduzido o IAH dos pacientes, o seu número de despertares subconscientes – despertares subtis que deixam os pacientes exaustos – prevaleceu elevado. Mas se essa combinação se mostrar segura e eficaz em ensaios maiores, ela poderia libertar muitos pacientes com apneia do sono do atual remédio padrão ouro, as incômodas máquinas de “pressão positiva contínua nas vias aéreas” (CPAP) que sopram ar na garganta para manter as vias aéreas abertas, mas exigem que os usuários usem uma máscara e um arnês à noite.
Mason, Veasey e outros especialistas em apneia do sono advertem, no entanto, que os achados são extremamente preliminares. Eles observam que o estudo piloto, embora duplo-cego e randomizado, incluiu apenas um pequeno número de pacientes que tomaram a combinação da droga por apenas 1 noite.
A busca de tratamentos para a apneia do sono tornou-se premente à medida que sua prevalência cresceu, que o não cumprimento generalizado do CPAP foi mapeado e que os pesquisadores documentaram os perigos da doença a longo prazo. Além da sonolência diurna, cerca de 13% dos homens e 6% das mulheres de 30 a 70 anos de idade sofrem de apneia do sono, com maior risco de depressão, comprometimento cognitivo, pressão alta, infarto do miocárdio, derrame e morte prematura. Acredita-se que a epidemia de obesidade esteja aumentando a incidência de apnéia do sono, embora indivíduos magros também possam ser afetados.
Wellman, médico que estuda apneia do sono desde 2001, começou a testar vários medicamentos para a condição em ensaios clínicos há mais de 10 anos. “Eu tinha desistido, a sério”, recorda-se ele. Então, em 2015, chegou ao seu laboratório um pós-doutorado entusiasta, Taranto-Montemurro. Wellman relutantemente o deixou lançar um novo ensaio de uma combinação de drogas sugerida por estudos com animais de outros laboratórios. “Eu não estava realmente feliz com isso”, diz Wellman, “até que de repente os dados começaram a chegar”
Atomoxetina, aprovada pela U.S. Food and Drug Administration em 2002 para tratar o transtorno do déficit de atenção e hiperatividade, aumenta as mensagens no cérebro pelo neurotransmissor excitatório norepinefrina, cujos níveis normalmente caem acentuadamente durante o sono. Dar uma droga estimulante na hora de dormir parece contraintuitivo. Mas o trabalho animal liderado por Richard Horner, um fisiologista do sono da Universidade de Toronto, no Canadá, tinha mostrado que a injeção de ratos com uma droga que imita a norepinefrina numa área do tronco cerebral que controla o nervo hipoglossal, que alimenta os músculos das vias aéreas superiores, melhorou a atividade do genioglossus, um grande músculo da língua que é crítico para manter a garganta aberta. O fármaco foi consistentemente eficaz apenas durante o sono de movimento não-rápido dos olhos, não durante o sono de movimento rápido dos olhos (REM), quando os músculos da garganta são especialmente propensos ao relaxamento e colapso, piorando a apneia do sono.
A outra metade da combinação, oxibutinina, melhora a capacidade de resposta do genioglossus durante o sono REM. Mais uma vez, o trabalho da equipe de Horner forneceu a dica crucial. Ele descobriu que durante o sono REM, o neurotransmissor acetilcolina age em certos receptores no nervo hipoglosso para inibir poderosamente a ativação do genioglossus. Oxibutinina, Wellman e Taranto-Montemurro sabiam, bloqueia a ação da acetilcolina nos mesmos receptores – e tinha um longo histórico como droga comercializada há décadas para tratar bexiga hiperativa.
À medida que o par de drogas progride através de ensaios clínicos, os especialistas em apneia do sono estarão atentos para ver se as drogas de fato reduzem os estímulos subconscientes e melhoram a qualidade do sono. “E se você puder melhorar o IAH, as obstruções, mas os pacientes estão tão sonolentos quanto antes do tratamento?” pergunta Leszek Kubin, um neurofisiologista da UPenn que estuda os mecanismos da respiração com distúrbios do sono.
Os pesquisadores do estudo propõem que os excrementos dos pacientes podem ter sido devidos à instrumentação invasiva a eles ligada durante a noite, e ao desconforto associado. E eles observam que nos 13 pacientes com o maior IAH, o número de aromáticos diminuiu uma quantidade estatisticamente significativa na combinação da pílula.
Alguns já estão apostando que o par de drogas, sobre o qual se espera a publicação de uma patente para uso na apnéia do sono no próximo mês, encontrará um grande e ávido mercado. Apnimed, Inc., uma nova empresa de Cambridge, Massachusetts, formada para comercializar a descoberta, desembarcou recentemente 25 milhões de dólares da Morningside Venture Capital em Newton, Massachusetts. Ela está planejando um estudo fase II envolvendo mais de 100 pacientes, para estudar dosagem e efeitos colaterais, diz o CEO Larry Miller. (Wellman e Taranto-Montemurro têm um interesse financeiro na empresa, mas não estão envolvidos no planejamento ou execução do estudo)
Os médicos do sono observam que os efeitos colaterais não relacionados à respiração podem tornar a combinação do medicamento um inicio não-iniciador para alguns pacientes com apnéia do sono. Em uma população em risco de hipertensão e ataques cardíacos, os efeitos estimulantes da atomoxetina terão que ser observados. E o efeito amortecedor da oxibutinina na actividade muscular da bexiga pode revelar-se problemático para um grupo típico com apneia do sono: “homens velhos que têm dificuldade em urinar durante a noite”, diz J. Steven Poceta, médico do sono da Clínica Scripps Torrey Pines, em San Diego, Califórnia. Mesmo assim, diz ele, ele está entusiasmado com a promessa da combinação de drogas. “Pode ser óptimo para muita gente.”
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