Choque Séptico Causado por Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-Produção de Enterobacter gergoviae em paciente neutropenico com leucemia

Relatório de casos

Um homem de 70 anos de idade com leucemia mielóide aguda refratária foi hospitalizado para um ensaio de um agente quimioterápico investigativo, elacytarabine. Nove dias após iniciar a terapia, desenvolveu febre, dor abdominal e hipotensão, no quadro de neutropenia, necessitando de internação na unidade de terapia intensiva (UTI). A tomografia computadorizada abdominal revelou achados consistentes com tiflites, e as hemoculturas cresceram Enterobacter cloacae que era susceptível a todos os agentes testados, Staphylococcus aureus sensível à meticilina, e Clostridium septicum. Ele foi tratado com vancomicina intravenosa e piperacilina-tazobactam e mostrou melhora clínica e eliminação de bacteremia.

Dia após a bacteremia inicial, ele desenvolveu um segundo episódio de febre e dor abdominal no quadro de neutropenia contínua e foi encontrado que tinha uma obstrução parcial do intestino delgado. Ele recebeu 3 dias de meropenem empírico, mas este foi alterado para trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) após culturas de sangue crescer Stenotrophomonas maltophilia. Febre e bacteremia resolvidas, mas uma biópsia da medula óssea revelou leucemia refratária. Meropenem foi reiniciado 1 semana depois devido a nova febre, mas as culturas daquele dia foram negativas.

No dia 30, 2 dias após o reinício do meropenem, ele desenvolveu dispnéia aguda e dor abdominal sem febre. Ao exame, ele estava em dificuldade respiratória e estava letárgico, taquicárdico, hipotenso e hipóxico. Os sons respiratórios estavam diminuídos no campo pulmonar inferior direito, e o abdômen estava distendido e tenro. Os exames laboratoriais revelaram uma contagem de leucócitos de 100 células/μl, contagem de plaquetas de 8.000 células/μl e bilirrubina total de 4,4 mg/dl. Radiografias de tórax e abdômen demonstraram derrame pleural do lado direito e escassez de gases intestinais.

A paciente desenvolveu rapidamente insuficiência respiratória e necessitou de intubação endotraqueal e ventilação mecânica. Vasopressores foram iniciados para hipotensão persistente, apesar da reanimação do líquido. Seu cateter venoso central (CVC) foi removido e um novo CVC foi inserido. Três conjuntos de hemoculturas foram obtidos, e linezolida, amikacina e micafungina foram adicionadas empiricamente ao meropenem e à TMP-SMX. Todos os três conjuntos de hemoculturas marcaram positivo em 16 h para as hastes Gram-negativas. Ele continuou com meropenem, amikacin e TMP-SMX, mas desenvolveu insuficiência renal aguda e piorou a lesão hepática e permaneceu dependente do ventilador. Devido ao seu mau prognóstico de leucemia refratária e falha do sistema multiorganismos, as medidas de suporte foram retiradas. Ele morreu 4 dias após sua descompensação aguda, no dia do hospital 34,

As hastes Gram-negativas foram identificadas como Enterobacter gergoviae resistente ao meropenem. O isolado era um fermentador mucoide lactose que era oxidase e negativo para o interior. O Enterobacter gergoviae foi identificado por um cartão Vitek2 GN (produto nº 21341; bioMérieux, Durham, NC) a 100% e por API-20E (bioMérieux) a 99,9%. A identidade do isolado foi confirmada em duplicado por uma matriz assistida por laser de ionização de dessorção tempo de espectrometria de massa de voo (MALDI-TOF MS) (Bruker Biotyper; Bruker Daltonics Inc.; Bruker Daltonics Inc.), Billerica, MA) com pontuação alta de log de 2,315 em esfregaço direto e por sequenciamento de DNA ribossômico 16S (1).

Além de ser resistente ao meropenem, o isolado de E. gergoviae também era resistente à piperacilina-tazobactam, aztreonam, cefepime e trimetoprim-sulfametoxazol. Era susceptível à levofloxacina, gentamicina, amikacina e tigeciclina. Embora não existam pontos de ruptura do Clinical and Laboratory Standards Institute para polimixina B e Enterobacteriaceae, o ponto de ruptura susceptível de <2 μg/ml que é aprovado para Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. foi aplicado, e o isolado foi relatado como susceptível à polimixina B. Os resultados completos dos testes de susceptibilidade antimicrobiana são mostrados na Tabela 1. O ensaio inicial NucliSENS EasyQ Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) de amplificação baseada na sequência de ácidos nucleicos em tempo real (NASBA) indicou que esta estirpe era positiva para o gene KPC (NucliSENS EasyQ; bioMérieux). Mais PCR e sequenciação revelaram que os genes isolados que codificam KPC-3 e TEM-1 foram negativos para genes que codificam outras lactamases β, incluindo NDM, VIM, IMP, OXA-48, CTX-M, SHV, e AmpCs (2-4).

KPC é uma carbapenemase de âmbar mediada por plasmídeos classe A que hidrolisa carbapenems e todos os outros agentes antimicrobianos β-lactam. As Enterobactérias produtoras de KPC (KPC-E) também possuem normalmente genes que conferem resistência a outras classes antimicrobianas usadas para infecções por Gram-negativos. Assim, muitos KPC-E isolam testes suscetíveis apenas à polimixina e à tigeciclina (5). O KPC foi relatado pela primeira vez em 2001 a partir de um isolado da Carolina do Norte (6). Durante a última década, os produtores de KPC se espalharam pelos Estados Unidos e globalmente e se tornaram o mecanismo dominante de resistência ao carbapenem entre as Enterobacteriaceae (7). Embora os KPCs tenham sido mais comumente identificados a partir de K. pneumoniae isolados, eles também foram relatados em outras Enterobacteriaceae, incluindo Escherichia coli (8), Klebsiella oxytoca (9), Serratia marcescens (10), Proteus mirabilis (11), Citrobacter freundii (10), e Salmonella enterica subsp. enterica serovar Cubana (12). Os KPCs também se tornaram cada vez mais comuns entre os isolados de Enterobacter cloacae e Enterobacter aerogenes (13). Entretanto, relatos de KPCs em outras espécies de Enterobacter são escassos.

Embora as espécies de Enterobacter estejam entre as causas mais comuns de infecções associadas a Gram-negativos (14), E. gergoviae é um patógeno humano incomum. E. gergoviae foi inicialmente descrito em 1976 e é encontrado em vários locais ambientais, incluindo esgoto, solo e alimentos (15). Também foi identificada em produtos cosméticos estragados (16). Em uma pesquisa com 399 Enterobacter isolados causando bacteremia em 48 centros médicos nos Estados Unidos, Canadá e América Latina, apenas 2 (0,5%) eram E. gergoviae (17). Relatos publicados de infecções causadas por E. gergoviae incluem bacteremias em neonatos e em um vírus da imunodeficiência humana (HIV) – usuário de drogas intravenosas infectadas (18, 19), infecções do trato respiratório inferior em um bebê e em um paciente com câncer de pulmão metastático (20, 21), infecções do trato urinário nosocomial (15), osteomielite (22) e endoftalmite traumática (23). A maioria dos pacientes infectados nestes relatos tinham o sistema imunológico comprometido devido a extremos de idade, infecção pelo HIV ou malignidade.

Enterobacter gergoviae isolados são tipicamente resistentes à penicilina e oxacilina e são frequentemente resistentes à cefoxitina. No entanto, produzem níveis mais baixos de β-lactamase do que muitas outras espécies de Enterobacter e são frequentemente susceptíveis à ampicilina e cefalosporinas de primeira geração (24, 25). Este relatório é o primeiro a descrever uma infecção clinicamente significativa causada por E. gergoviae produtora de KPC. Tanto quanto sabemos, apenas um isolado de E. gergoviae produtor de KPC foi relatado, e este foi parte de um programa de vigilância que não incluiu nenhuma informação clínica (10). A transferência contínua do blaKPC entre gêneros e espécies bacterianas representa um sério desafio para clínicos e pessoal de prevenção de infecção.

O paciente neste relato tinha múltiplos fatores associados a um risco aumentado de infecção por um organismo produtor de KPC, incluindo uma internação recente na UTI, uso recente de carbapenem e hospitalização prolongada (26, 27). Os organismos produtores de KPC são endêmicos nos hospitais da cidade de Nova York (28) e são particularmente comuns nas UTIs de nosso hospital, onde 18% dos isolados de K. pneumoniae e 16% de Enterobacter cloacae são resistentes ao meropenem. Assim, este paciente provavelmente adquiriu sua infecção por E. gergoviae produtora de KPC durante sua permanência na UTI.

Neutropenic patients with hematologic malignancies are deeply immunocompromised and thus are at risk for invasive infections due to uncommonmon pathogenians of limited virulence, such as E. gergoviae. O surgimento do KPC nestes patógenos oportunistas representa uma ameaça adicional para estes hospedeiros imunocomprometidos. Na ausência de tratamento imediato com atividade contra o isolado infectante, os pacientes neutropenicos com bacteremia Gram-negativa apresentam altas taxas de mortalidade (29). Osactams de largo espectro β-lactams, agentes que são inactivados pelo KPC, são recomendados para o tratamento empírico da febre em doentes neutropenicos (30). Assim, pacientes neutropenicos com bacteremia devido a organismos produtores de KPC normalmente têm longos atrasos até o recebimento de terapia ativa e uma taxa de mortalidade de quase 70% (31). O paciente neste relato recebeu amikacina empírica, que teve atividade in vitro contra o seu isolado infectante. No entanto, ele ainda morreu de choque séptico dentro de 4 dias após o início da bacteremia. Os aminoglicosídeos demonstram baixa eficácia como monoterapia em pacientes neutropenicos com bacteremia Gram-negativa e não são consistentemente ativos contra KPC-E (5, 32).

Novas estratégias são necessárias para combater a ameaça emergente do KPC-E aos pacientes neutropenicos. Uma estratégia a ser considerada em instituições onde o KPC-E é endêmico é identificar pacientes neutropenicos com alto risco de infecção por KPC-E, como o paciente deste relatório, e adicionar uma polimixina ao seu regime antimicrobiano empírico enquanto aguardam os resultados da hemocultura quando apresentam sepse. Entretanto, são necessários mais dados sobre fatores de risco de infecção por KPC-E nesta população antes que esta estratégia possa ser implementada com sucesso. O surgimento do KPC-E em pacientes neutropenicos também destaca a necessidade de melhorar o diagnóstico molecular, para identificar rapidamente estes e outros patógenos multirresistentes, e novos agentes antimicrobianos com atividade contra KPC-E.