A sua jornada começa com Marcus, um traficante de armas Pandoran, contando-lhe a história do jogo até agora. O Vault (de Borderlands 1) foi aberto pelos heróis anteriores e parecia estar apenas cheio de tentáculos e decepção. Mas depois que o Cofre foi aberto o Eridium começou a se manifestar em Pandora. Um novo e poderoso mineral, começou a atrair a atenção de guerreiros, tolos, corporações, e mais Caçadores de Cofre. A Companhia Hyperion, liderada por Handsome Jack, começou a minerar para o Eridium e eles encontraram evidências ao longo do caminho de mais um Cofre. Jack então decidiu tomar o controle de Pandora e civilizar essas terras de fronteira pela força.

Uma introdução cinematográfica apresenta os quatro personagens principais jogáveis (sem contar os personagens DLC) em seu caminho de trem para procurar o Cofre. Axton: The Commando, Maya: A Sereia, Salvatore: The Gunzerker, e Zer0: A Number.

Eles são atacados por robôs e bandidos, enviados por Jack, e trabalham juntos para transformá-los em sucata e pilhas de gosma. Depois disso, eles tentam encontrar Jack, mas acabam encontrando apenas um fantoche Jack com uma carga de bombas atrás dele. As bombas explodem e fazem descarrilar o comboio, matando todos os outros Caçadores de Cofre, excepto para o personagem-jogador que você escolheu. Aqui começa a sua aventura…