Atorvastatina 10mg Comprimidos revestidos por película (PL 0142/1170)

Grupo Farmacoterapeuta: Agentes modificadores de lipídios, inibidores de HMG-CoA-reductase, código ATC: C10AA05

Atorvastatina é um inibidor selectivo e competitivo da HMG-CoA redutase, a enzima limitadora da taxa responsável pela conversão da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A em mevalonato, um precursor dos esteróis, incluindo o colesterol. Os triglicéridos e o colesterol no fígado são incorporados em lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e liberados no plasma para entrega aos tecidos periféricos. A lipoproteína de baixa densidade (LDL) é formada a partir de VLDL e é catabolizada principalmente através do receptor com alta afinidade com o LDL (receptor LDL).

Atorvastatina diminui as concentrações séricas de colesterol plasmático e lipoproteínas ao inibir a HMG-CoA redutase e posteriormente a biossíntese do colesterol no fígado e aumenta o número de receptores LDL hepáticos na superfície celular para maior absorção e catabolismo do LDL.

Atorvastatina reduz a produção de LDL e o número de partículas de LDL. A atorvastatina produz um aumento profundo e sustentado na atividade do receptor LDL, juntamente com uma mudança benéfica na qualidade das partículas LDL circulantes. A atorvastatina é eficaz na redução do colesterol LDL em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigotos, uma população que normalmente não tem respondido aos medicamentos que reduzem os lipídios.

Atorvastatina demonstrou reduzir as concentrações de colesterol total (30% – 46%), colesterol LDL (41% – 61%), apolipoproteína B (34% – 50%), e triglicérides (14% – 33%), enquanto produz aumentos variáveis no colesterol HDL e apolipoproteína A1 em um estudo de resposta em dose. Estes resultados são consistentes em pacientes com hipercolesterolemia heterozigótica familiar, formas não-familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mista, incluindo pacientes com diabetes mellitus não insulino-dependente.

Reduções no total de C, LDL-C e apolipoproteína B têm demonstrado reduzir o risco para eventos cardiovasculares e mortalidade cardiovascular.

Homozigotos familiares hipercolesterolemia

Em um estudo multicêntrico aberto de 8 semanas de uso compassivo com uma fase de extensão opcional de comprimento variável, 335 pacientes foram inscritos, 89 dos quais foram identificados como pacientes homozigotos familiares com hipercolesterolemia. Destes 89 pacientes, a redução média percentual do colesterol LDL-C foi de aproximadamente 20%. A atorvastatina foi administrada em doses de até 80 mg/dia.

Aterosclerose

No Estudo de Reversibilidade da Aterosclerose com Lipido-Baixamento Agressivo (REVERSAL), o efeito do abaixamento intensivo de lipídios com atorvastatina 80 mg e o grau padrão de abaixamento de lipídios com pravastatina 40 mg na aterosclerose coronariana foi avaliado por ultra-som intravascular (IVUS), durante a angiografia, em pacientes com doença coronariana. Neste ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado, a IVUS foi realizada na linha de base e aos 18 meses em 502 pacientes. No grupo atorvastatina (n=253), não houve progressão da aterosclerose.

A mediana da variação percentual, em relação ao basal, do volume total de ateroma (critério primário do estudo) foi de -0,4% (p=0,98) no grupo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) no grupo pravastatina (n=249). Quando comparado à pravastatina, os efeitos da atorvastatina foram estatisticamente significativos (p=0,02). O efeito da redução intensiva dos lipídios sobre os pontos terminais cardiovasculares (por exemplo, necessidade de revascularização, infarto do miocárdio não fatal, morte coronariana) não foi investigado neste estudo.

No grupo atorvastatina, o LDL-C foi reduzido para uma média de 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) a partir da linha de base 3,89 mmol/L ± 0.7 (150 mg/dL ± 28) e no grupo pravastatina, o LDL-C foi reduzido para uma média de 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) a partir da linha de base 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). A atorvastatina também reduziu significativamente a TC média em 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), os níveis médios de TG em 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), e a apolipoproteína B média em 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). A atorvastatina aumentou a HDL-C média em 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). Houve uma redução média de 36,4% na RPC no grupo atorvastatina em comparação a uma redução de 5,2% no grupo pravastatina (p<0,0001).

Resultados do estudo foram obtidos com a dosagem de 80 mg de força. Portanto, eles não podem ser extrapolados para as dosagens mais baixas.

Os perfis de segurança e tolerabilidade dos dois grupos de tratamento foram comparáveis.

O efeito da redução intensiva de lipídios nos principais desfechos cardiovasculares não foi investigado neste estudo. Portanto, o significado clínico desses resultados de imagem em relação à prevenção primária e secundária de eventos cardiovasculares é desconhecido.

O perfil de segurança da atorvastatina no estudo MIRACL foi consistente com o descrito na seção 4.8.

Prevenção de doença cardiovascular

O efeito da atorvastatina na doença coronária fatal e não fatal foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, o Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Os pacientes eram hipertensos, 40-79 anos de idade, sem infarto do miocárdio prévio ou tratamento para angina, e com níveis de TC ≤6,5 mmol/L (251 mg/dL). Todos os pacientes tinham pelo menos 3 dos fatores de risco cardiovascular pré-definidos: sexo masculino, idade ≥55 anos, tabagismo, diabetes, história de CC em parente de primeiro grau, TC:HDL-C >6, doença vascular periférica, hipertrofia ventricular esquerda, evento cerebrovascular prévio, anormalidade ECG específica, proteinúria/albuminúria. Nem todos os pacientes incluídos foram estimados como de alto risco para um primeiro evento cardiovascular.

As pacientes foram tratadas com terapia anti-hipertensiva (regime à base de amlodipina ou atenolol) e atorvastatina 10mg diários (n=5.168) ou placebo (n=5.137).

O efeito absoluto e relativo de redução do risco de atorvastatina foi o seguinte:

1Baseado na diferença de taxas de eventos brutos ocorridos ao longo de um seguimento mediano de 3,3 anos.

CHD = doença coronária; IM = infarto do miocárdio.

Total mortality and cardiovascular mortality were not significantly reduced (185 vs. 212 events, p=0,17 and 74 vs. 82 events, p=0,51). Nas análises dos subgrupos por sexo (81% homens, 19% mulheres), um efeito benéfico da atorvastatina foi observado nos homens, mas não pôde ser estabelecido nas mulheres, possivelmente devido à baixa taxa de eventos no subgrupo feminino. A mortalidade geral e cardiovascular foi numericamente maior nas mulheres (38 vs. 30 e 17 vs. 12), mas isto não foi estatisticamente significativo. Houve interação significativa do tratamento pela terapia de base anti-hipertensiva. O desfecho primário (CHD fatal mais IM não fatal) foi significativamente reduzido pela atorvastatina em pacientes tratados com amlodipina (FC 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), mas não naqueles tratados com atenololol (FC 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

O efeito da atorvastatina na doença cardiovascular fatal e não fatal também foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado, o Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) em pacientes com diabetes tipo 2, 40-75 anos de idade, sem história prévia de doença cardiovascular, e com LDL-C ≤4.14 mmol/L (160 mg/dL) e TG ≤6.78 mmol/L (600 mg/dL). Todos os pacientes tinham pelo menos 1 dos seguintes fatores de risco: hipertensão, tabagismo atual, retinopatia, microalbuminúria ou macroalbuminúria.

Patientes foram tratados com atorvastatina 10mg diários (n=1.428) ou placebo (n=1.410) para um seguimento mediano de 3,9 anos.

O efeito absoluto e relativo de redução do risco de atorvastatina foi o seguinte:

1Baseado na diferença de taxas de eventos brutos ocorridos ao longo de um seguimento mediano de 3,9 anos.

AMI = infarto agudo do miocárdio; revascularização do miocárdio = revascularização do miocárdio; ICC = doença coronária; IM = infarto do miocárdio; PTCA = angioplastia coronária transluminal percutânea.

Não houve evidência de diferença no efeito do tratamento por sexo, idade ou nível de colesterol LDL basal do paciente. Foi observada uma tendência favorável quanto à taxa de mortalidade (82 óbitos no grupo placebo contra 61 óbitos no grupo atorvastatina, p=0,0592).

Achoque recorrente

No estudo Prevenção do AVC por Redução Agressiva dos Níveis de Colesterol (SPARCL), o efeito da atorvastatina 80 mg diários ou placebo no AVC foi avaliado em 4.731 pacientes que tiveram um AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores e nenhum histórico de doença coronariana (DC). Os pacientes eram 60% do sexo masculino, 21-92 anos de idade (idade média de 63 anos), e tinham um LDL médio basal de 133 mg/dL (3,4 mmol/L). O LDL-C médio foi de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante o tratamento com atorvastatina e 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante o tratamento com placebo. O tempo médio de seguimento foi de 4,9 anos.

Atorvastatina 80 mg reduziu em 15% o risco do desfecho primário de AVC fatal ou não fatal (FC 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p=0,05 ou 0,84; IC 95%, 0,71-0,99; p=0,03 após ajuste para fatores basais) comparado ao placebo. A mortalidade por todas as causas foi de 9,1% (216/2.365) para atorvastatina versus 8,9% (211/2.366) para placebo.