A abordagem habitual no tratamento de doenças crónicas é aumentar a dose de medicamentos ou adicionar novos medicamentos ao tratamento à medida que os sintomas se tornam mais graves. A DPOC não é exceção e as diretrizes recomendam a introdução de corticosteroides inalatórios (ICS) quando o VEF1 cai abaixo de 50% do valor previsto.1,2 Obviamente, as diretrizes baseiam-se nas melhores evidências disponíveis e estudos como o ISOLDE mostraram que a fluticasona (FLU) 500mg/12h foi capaz de reduzir significativamente as exacerbações em pacientes com VEF13 Em relação a esses resultados, duas observações devem ser feitas: (a) as exacerbações também foram reduzidas em pacientes com VEF1>50%; na verdade, a redução foi ainda maior, de 0,92 episódios/ano no grupo placebo para 0,67 com FLU, uma redução de 27%, não significativa devido ao baixo número de episódios e falta de poder estatístico suficiente, comparado com uma redução de 16% em pacientes com VEF1p

=.022, graças a um maior número de episódios)3; (b) esses números são um resultado médio para toda a população e não sabemos se há pacientes em que a redução é muito importante e outros em que ela não existe, fato crucial para a tomada de decisões terapêuticas com cada paciente específico em nossa prática diária.

A identificação dos respondedores é fundamental no caso do uso da ICS na DPOC. A resistência da inflamação neutrofílica típica da DPOC à ação dos corticosteróides é perfeitamente descrita.4 Além disso, a inativação da deacetylase histonal na DPOC é um mecanismo adicional de resistência à ICS.5 Entretanto, a DPOC é uma espécie de saco de pano onde vale tudo,6 e a definição indefinida de VEF1/CVF7 A partir do início dos anos 90, sabemos que os pacientes com DPOC que apresentam um teste broncodilatador positivo (BT) respondem com maior freqüência e intensidade à ICS.8,9 Estudos posteriores confirmaram essa observação10,11 e a estenderam à ICS utilizada em combinação com um beta-adrenérgico de ação prolongada (LABA).12 A ligação que une a BT e a resposta à ICS é vista nos padrões de inflamação associados à resposta do broncodilatador. Os pacientes com BT positiva têm uma inflamação eosinofílica brônquica maior em comparação com os não reversíveis13 e os eosinófilos são extraordinariamente sensíveis à ação dos corticosteróides. Na mesma linha, Leuppi et al.14 demonstraram que entre seus pacientes com DPOC somente aqueles com hiper-resposta brônquica identificada por um teste de provocação positiva com manitol responderam a 3 meses de tratamento com ICS. Outro marcador da inflamação eosinofílica na DPOC, como a fração de óxido nítrico exalado (FeNO), demonstrou estar relacionado com a resposta à ICS, tanto na função pulmonar quanto na capacidade de esforço e nos sintomas respiratórios.15-17 Foi mesmo demonstrado que uma concentração normal de FeNO em DPOC tem um valor preditivo negativo de resposta clínica à ICS de 87%.16 Diante destes resultados, é inevitável perguntar: como é possível prescrever ICS em altas doses indefinidamente em pacientes com DPOC, a maioria dos quais são idosos, muitos polimedicados e alguns até mesmo frágeis, sem previamente confirmar ou verificar se vão responder ao tratamento? Não deveríamos tentar assegurar de todas as maneiras possíveis que nosso paciente vai obter algum benefício da ICS antes de prescrevê-los apenas porque ele tem um VEF118 e que eles contribuem para os altos custos do tratamento da DPOC.19 Temos estratégias cada vez mais simples para identificar os respondedores à ICS: história prévia de asma, atopia, BT positiva, hiper-resposta brônquica, FeNO elevado, eosinofilia na expectoração. Provavelmente nenhum é 100% sensível ou específico, mas a integração de todos ou de vários deles no julgamento clínico permitiria uma prescrição muito melhor desses medicamentos, que são uma ajuda insubstituível no tratamento daqueles que são responsivos ou podem ser inimigos daqueles que não são.

Neste ponto, devemos ser lembrados do porquê da BT ter sido injuriada como um teste com valor prognóstico na DPOC. A maior parte das culpas está no estudo publicado por Calverley et al.20 com dados da triagem do estudo ISOLDE. A conclusão final, após os pacientes terem sido submetidos a 3 BT ao longo de 2 meses, foi que classificar os pacientes como positivos ou negativos pela BT não era confiável. Mas se olharmos para o desenho, vemos três pontos críticos: (a) os pacientes com reversibilidade superior a 10% na primeira BT foram excluídos, o que implica que os pacientes mais reversíveis foram excluídos, e portanto os resultados não podem ser extrapolados para todos os casos de DPOC; (b) as 3 BT foram feitas com protocolos diferentes, portanto não deve ser tão estranho encontrar resultados diferentes; e (c) a maioria dos pacientes apresentou uma reversibilidade próxima ao ponto de corte (+12%), portanto a variabilidade da própria medida pode significar que um dia o teste seja positivo (e.por exemplo, +12,2%) e no dia seguinte é negativo (por exemplo, +11,8%), o que de forma alguma implica que a reversibilidade tenha mudado clinicamente. O que este estudo indica é que não devemos usar uma variável contínua (reversibilidade) como categórica (positiva ou negativa). Em vez disso, o importante é a sua magnitude. Na verdade, um estudo recente mostra uma excelente correlação entre a resposta à BT e o aumento do VEF1 após 3 meses de tratamento com uma ICS mais uma LABA.21

Como chegamos a essa situação? Através de uma falsa simplificação excessiva. Passamos do “blue bloater”, “pink puffer”, bronquiolite do fumante, bronquite asmática, bronquiectasia em fumantes, etc., para o conceito unitário de COPD como pós-broncodilatador FEV1/FVC22 observamos como o COPD desenvolvido por alguns asmáticos jovens era muito diferente do COPD desenvolvido pelos não asmáticos. O primeiro tinha maior hiper-resposta brônquica, maiores concentrações de imunoglobulina E, maior frequência de BT positiva e estava associado a mais rinite alérgica e sibilância. É o que mais tarde foi definido como a síndrome de sobreposição entre asma e DPOC7,23 em pacientes com FEV1/FVCI pós-broncodilatador o componente asma é proeminente, a introdução precoce da ICS pode ser justificada”.24 O conceito de DPOC como uma doença resistente à ICS nos levou ao conceito errôneo de usar a maior dose possível. A resistência aos corticosteróides não é um problema de dose, mas de tipo de inflamação e, na verdade, não há estudos demonstrando melhores resultados clínicos com doses maiores de SCI. Os resultados dos estudos realizados nos EUA com FLU a 250mg/12h (que é a dose aceite pela Food and Drug Administration para o tratamento da DPOC nos EUA)25 são perfeitamente equivalentes aos resultados dos estudos europeus com FLU a uma dose de 500mg/12h.26 Além disso, uma revisão sistemática recente não encontrou relação entre os modestos benefícios clínicos da SCI na DPOC (conforme definido pelos autores) e a gravidade da obstrução.27

Por isso, é hora de mudar o paradigma da atual “SCI em altas doses para todos os pacientes portadores de DPOC com sobretampa do VEF1″, qualquer que seja o seu VEF1”. Isto significa passar de uma indicação por gravidade para uma indicação por fenótipo.28-31 É claro que isto exigirá um esforço adicional do especialista, mas sem dúvida valerá a pena para os nossos pacientes.

Pior de todos, para aqueles adeptos da medicina baseada em evidências, vou lembrar os resultados de um ensaio clínico randomizado que comparou os resultados do tratamento com a SCI em pacientes com DPOC, de acordo se foi necessário de acordo com as diretrizes (aquelas da Sociedade Torácica Britânica, basicamente as mesmas do GOLD) ou de acordo com o perfil inflamatório eosinofílico na expectoração induzida (administrando SCI somente aos pacientes com alta concentração de eosinófilos). Ao final de um ano de acompanhamento, os pacientes tratados com SCI, dependendo da concentração de eosinófilos, tiveram significativamente menos exacerbações e internações que os tratados estritamente de acordo com as diretrizes.32 Os dados são evidentes: o tratamento por fenótipo vence por uma milha em relação ao tratamento por gravidade. A única opção que nos resta é mudar as diretrizes. Esperemos que a luz da razão e da evidência científica oriente nossos líderes enquanto eles compõem as novas diretrizes de tratamento da DPOC.