Até agora, as reações de hipersensibilidade imediata às heparinas foram publicadas muito raramente. Na literatura, encontramos 9 casos documentados de reações de hipersensibilidade imediata às heparinas (Tabela 3). Infelizmente, um work-up alergológico suficiente sugerindo hipersensibilidade alérgica mediada por IgE foi realizado apenas em 5 destes casos.
O work-up alergológico de reações de hipersensibilidade imediata a heparinas depende de punção cutânea e teste intradérmico de heparina com leituras após 15 a 20 minutos. A especificidade dos testes cutâneos de heparina parece ser elevada se foram usadas concentrações claramente não irritantes de heparina, enquanto que a sensibilidade deste procedimento de teste é largamente desconhecida. Geralmente, concentrações mais baixas de heparina (ou seja, diluições mais elevadas) aumentam a especificidade, mas podem diminuir a sensibilidade dos testes. Portanto, como primeira concentração de triagem para hipersensibilidade à heparina é recomendado o uso de soluções terapêuticas não diluídas de heparina para testes de picar e uma diluição 1:10 para testes intradérmicos, respectivamente.
Usando esta abordagem, ou seja, concentrações terapêuticas não diluídas de heparina para testes de picar e uma diluição 1:10 para testes intradérmicos, podem ser observadas reações de teste do tipo imediato em até 10% dos casos. Estas reacções não devem ser interpretadas ingenuamente como prova de uma alergia mediada por IgE, porque podem ser causadas por uma libertação de histamina não específica induzida pela heparina. Estas reacções falsamente positivas têm de ser discriminadas de reacções alérgicas do tipo imediato extremamente raras através de testes cutâneos mais extensivos utilizando uma série adicional de diluições (1:100, 1:1.000, 1:10.000). Nas verdadeiras reacções alérgicas, estas concentrações mais baixas devem ainda produzir resultados positivos.
De acordo, o doente apresentado demonstrou resultados positivos no teste da picada até uma diluição de 1:10.000 de enoxaparina sugerindo alergia mediada por IgE. A preparação de enoxaparina utilizada para os testes cutâneos foi composta de enoxaparina e aqua sem mais aditivos. Além disso, a reatividade cruzada observada em um painel de preparações de heparina de diferentes fabricantes testados descartou um papel causal de contaminantes ou conservantes adicionados a alguns produtos, tais como metabissulfito de sódio, álcool benzílico, ou clorocresol. A BAT foi proposta como um método complementar para o diagnóstico in vitro da alergia à heparina. Mas até agora, os resultados desses autores não puderam ser confirmados por dados publicados posteriormente. Além disso, nós e outros grupos com experiência no campo da alergia à heparina falhamos repetidamente em detectar a sensibilização à heparina por BAT.
Harr et al. diagnosticaram alergia à dalteparina mediada por IgE à s.c. injetada por punção cutânea positiva e testes intradérmicos em um paciente com urticária generalizada acompanhada de náusea e dispnéia leve. Surpreendentemente, o UFH negativo para testes cutâneos foi tolerado em um teste de desafio i.v. Van Zuuren relatou um paciente com reações urinárias locais nos locais de injeção de nadroparina, uma vez seguido por urticária generalizada, angioedema e colapso. Eles relataram reactividade cruzada com enoxaparina negativa no teste cutâneo porque num teste de desafio subcutâneo se desenvolveram urticária generalizadas. Berkun e colegas referiram um paciente com anafilaxia recorrente induzida por heparina durante hemodiálise com hipotensão e perda de consciência confirmada por teste cutâneo intradérmico positivo com UFH e LMWH. Uma hora após um episódio de anafilaxia induzida por heparina, foi medido um nível elevado de triptase sérica através de um ensaio imunossorvente ligado à enzima que voltou ao normal em 24 horas. Apenas historicamente, a anafilaxia alérgica às preparações de heparina foi atribuída a contaminantes proteicos de origem animal durante processos de produção subótima, nomeadamente com preparações de heparina derivada do intestino suíno.
A anafilaxia não-alérgica associada à heparina pode ser causada pela libertação directa de histamina dos mastócitos e basófilos por ligação não específica de contaminantes ou indirectamente por activação de complemento/quinina. Em 2008, sulfato de condroitina e sulfato de dermatan super sulfatado podem ser comprovados como contaminantes da heparina em uma série de pacientes com reações anafiláticas. O sulfato de condroitina sobre-sulfatado ativa o sistema calicreina-quinina com geração de bradicinina e ativação das potentes anafilatoxinas C3a e C5a, ambas levando a sintomas de anafilaxia.
Em caso de necessidade terapêutica para anticoagulação imediata em nosso paciente é obrigatório evitar estritamente todas as heparinas. Alternativamente, ele poderia receber hirudinas ou inibidores diretos de trombina, ambos apresentando uma estrutura molecular completamente diferente em comparação com os heparina-polissacarídeos. Argatroban como inibidor competitivo da trombina é uma pequena molécula com um peso molecular de 500 kDa. É administrado como infusão i.v. contínua resultando em uma meia-vida de plasma de 45 minutos, que poderia ser monitorada pelo tempo de tromboplastina. É licenciada para tratamento e prevenção de trombose associada à HIT e para anticoagulação durante intervenções coronárias percutâneas quando a heparina está contra-indicada. Dabigatran é um inibidor direto de trombina tomado oralmente aprovado para a profilaxia de trombose venosa profunda após artroplastia total do quadril e joelho total. Recentemente, a aprovação foi expandida para a prevenção de AVC em pacientes com fibrilação atrial.
Aqui relatamos um caso extremamente raro de anafilaxia induzida pela heparina, garantida por testes de punção cutânea até impressionantemente altas diluições de heparina. Além disso, foi observada uma reactividade cruzada bastante ampla entre os anticoagulantes polissacarídeos disponíveis, tais como UFH, LMWH e heparinóides. Em tal situação sob os hirudins os inibidores diretos de trombina recentemente aprovados argatroban ou dagibatran são alternativas potenciais devido a sua estrutura química completamente diferente.
Esta publicação foi financiada pela Fundação Alemã de Pesquisa (DFG) e pela Universidade de Wuerzburg no programa de financiamento Open Access Publishing.
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