Survival e seus determinantes prognósticos

Expectativa de vida em ET está apenas levemente comprometida com a mediana de sobrevida para pacientes com menos de 60 anos de idade aproximando-se dos 33 anos8. Além da idade, outros fatores de risco clínico para sobrevivência no ET incluem leucocitose e história de trombose11. Por outro lado, não foi demonstrado que o cariótipo anormal (detectado em ~7% dos pacientes)12, nem o estado mutacional do condutor13 na ET afeta a sobrevida global ou livre de leucemia; entretanto, pacientes com mutação JAK2/MPL são significativamente mais propensos à trombose, enquanto os casos com mutação por MPL podem ter maior risco de progressão fibrótica13,14,15.

Um estudo recente de sequenciamento direcionado revelou que mutações ou variantes de DNA, que não JAK2, CALR ou MPL, são encontradas em ~53% dos pacientes com ET, sendo os mais frequentes o TET2 (16%), ASXL1 (11%), DNMT3A (6%) e SF3B1 (5%)16. O estudo específico identificou as mutações SH2B3, SF3B1, U2AF1, TP53, IDH2 e EZH2 como fatores de risco para sobrevida global, livre de mielofibrose ou leucemia; pelo menos uma dessas mutações foi observada em ~15% dos pacientes e a mediana de sobrevida dos pacientes com e sem mutações adversas foi de 9 e 22 anos, respectivamente. Além disso, o efeito dessas mutações adversas na sobrevida não foi contabilizado pelos modelos prognósticos atuais, elaborados clinicamente, e as observações foram validadas em uma coorte externa de pacientes16. Mais recentemente, o nível sérico de lactato desidrogenase (LDH) na ET mostrou-se correlacionado com a sobrevida reduzida, sugerindo seu valor como uma medida biologicamente mais precisa da mieloproliferação (em oposição à leucocitose) e possível substituto para PMF pré-fibrótica oculta17.

Levando em consideração a discussão acima, é importante identificar o subconjunto livre de fatores de risco dos pacientes com DPP, já que sua sobrevida pode não ser significativamente diferente da população de controle compatível com idade e sexo; tais pacientes são representados pela confirmação morfológica da DPP definida pela OMS (em oposição à DPP pré-fibrótica), idade mais jovem, ausência de histórico de trombose, ausência de leucocitose, LDH normal, e ausência de MPL ou outras mutações adversas, como descrito acima. Por outro lado, a presença de fatores de risco para a sobrevivência não é atualmente utilizada para ditar o tratamento, uma vez que não se demonstrou que a terapia específica em ET afeta a sobrevivência. Assim, embora aconselhados após a obtenção de cobertura de seguro e permissão do paciente, não acreditamos que atualmente seja crucial a obtenção de sequenciamento de próxima geração (NGS) em ET. Em outras palavras, atualmente, a identificação dos fatores de risco de sobrevivência na SE é usada para aconselhar os pacientes e para fins de monitoramento de doenças e não para decisões de tratamento.

Trombose e seus determinantes prognósticos

Tratamento atual na SE é indicado principalmente para fins de prevenção de complicações trombóticas, que podem ocorrer em 10-20% dos pacientes. Nesse sentido, a estratificação de risco tradicional em dois níveis considera dois parâmetros de risco: idade >60 anos e história de trombose. Assim, os pacientes com um destes dois fatores de risco foram classificados como de “alto risco tradicional” e a ausência dos dois fatores de risco definiu os grupos de “baixo risco tradicional”. Mais recentemente, entretanto, vários estudos identificaram a presença de mutações JAK2/MPL como outro fator de risco independente para trombose em ET18,19. Mais especificamente, os fatores de risco para trombose arterial incluíram história de trombose, idade >60 anos, presença de JAK2V617F, leucocitose e fatores de risco para CV e para trombose venosa do sexo masculino19, enquanto um menor risco de trombose foi mostrado em pacientes com trombocitose extrema19 e naqueles com mutações CALR20,21.

Estrattificação de risco contemporânea

Dados de trombose de 1019 pacientes com ET definida pela OMS foram recentemente reanalisados18; entre o grupo de “baixo risco tradicional”, a taxa anual de trombose foi a mais baixa em pacientes que não apresentaram mutações JAK2/MPL e fatores de risco do CV (0.44%), não significativamente maior em pacientes com fatores de risco do CV não mutados em JAK2 (1,05%) e significativamente maior em pacientes com (2,57%) ou sem (1,59%) fatores de risco do CV em JAK2; não houve diferença significativa entre pacientes “tradicionais de baixo risco” mutados em JAK2 com ou sem fatores de risco do CV. No grupo “alto risco tradicional”, o estudo particular18 identificou o histórico de trombose como sendo significativamente mais prejudicial que a idade avançada e também mostrou que o efeito adverso das mutações de JAK2 era mais aparente em pacientes cujo status de alto risco era determinado pela idade avançada, enquanto seu efeito adicional em pacientes com histórico de trombose era limitado; essas observações do sistema de pontuação prognóstica internacional revisado para trombose de trombócitos essenciais foram recentemente validadas por outro estudo22,

Baseado no acima exposto, atualmente consideramos quatro grupos de risco em ET: grupo de “muito baixo risco” é definido pela ausência dos três fatores de risco independentes para trombose, incluindo histórico de trombose, mutações JAK2/MPL e idade avançada; grupo de “baixo risco” é definido pela presença de mutações JAK2/MPL em pacientes mais jovens sem histórico de trombose; grupo de “risco intermediário” refere-se a pacientes mais velhos sem histórico de trombose JAK2/MPL; e grupo de “alto risco” é definido pela presença de histórico de trombose ou presença de mutação JAK2/MPL em um paciente mais velho (Fig. 1).

Fig. 1: Algoritmo de tratamento atual em trombocitemia essencial

Tratamento de segunda linha em pacientes com intolerância à hidroxiureia ou refratários em pacientes pegilados IFN-α ou busulfan

Terapia adaptada ao risco: doença de “muito baixo risco”

No momento, não há evidências de estudos prospectivos controlados para orientar recomendações de tratamento para cada uma das quatro categorias de risco acima mencionadas na ET. Até que tal informação esteja disponível, é razoável simplesmente observar pacientes com doença de “muito baixo risco” sem fatores de risco de CV e considerar a terapia com aspirina uma vez por dia apenas na presença de fatores de risco de CV (Fig. 1). Em outras palavras, a terapia com aspirina em ET de “muito baixo risco” não deve ser automática, especialmente considerando o fato de que uma proporção substancial desses pacientes apresenta síndrome de von Willebrand adquirida (AVWS) com diátese hemorrágica aumentada23; esta complicação particular é mais provável de ocorrer na presença de trombocitose extrema24. Além disso, outros estudos sugeriram o valor da terapia com aspirina na redução do risco de trombose arterial em ET de baixo risco associada a fatores de risco CV, mas não de outra forma25. Como os pacientes com ET de “muito baixo risco” são ou CALR mutantes ou tri-negativos, eles geralmente apresentam trombocitose extrema, que não requer tratamento específico per se, independentemente de quão alta a contagem de plaquetas possa ser, desde que o paciente permaneça assintomático. Por outro lado, se esses pacientes com trombocitose extrema desenvolverem sintomas ou complicações hemorrágicas, é razoável usar um agente citoredutor, com o objetivo de manter a contagem de plaquetas proporcional à resolução do sintoma particular.

Terapia adaptada ao risco: doença de “baixo risco”

Em ET de “baixo risco” (ou seja, jovens JAK2/MPL-mutados sem histórico de trombose), os estudos recentes acima mencionados revelaram um risco residual de trombose, apesar do manejo de acordo com as diretrizes tradicionais de tratamento18,26. Portanto, é razoável considerar uma maior otimização da terapia com aspirina em tais pacientes, seguindo um cronograma “duas vezes ao dia” em vez de “uma vez ao dia”, especialmente na presença de fatores de risco do CV26. A razão para a dosagem de aspirina duas vezes ao dia em pacientes com ET com “baixo risco” com alteração de JAK2/MPL é baseada principalmente em dados emergentes sobre a inadequação da dosagem de aspirina uma vez ao dia para supressão ideal da síntese de tromboxana-A2 em 24 horas, na presença de alta rotação plaquetária, e demonstração de eficácia biológica superior em ET com dosagem duas vezes ao dia27,28,

Terapia adaptada ao risco: doença de “risco intermediário”

Estudos recentes sugerem que a “idade avançada”, por si só, foi um fraco fator de risco para trombose e pode não ser tão prejudicial quanto o histórico de trombose18,26. Essas observações nos levaram a dividir a categoria ET “tradicionalmente de alto risco” em “risco intermediário”, definido pela presença de idade avançada sem histórico de trombose ou mutações JAK2/MPL, e “alto risco”, definido pela presença de histórico de trombose ou presença de mutações JAK2/MPL. Tal distinção é relevante do ponto de vista terapêutico, pois oferece a opção de evitar a terapia citoreducativa em pacientes idosos sem histórico de trombose ou fatores de risco do CV em JAK2/MPL (Fig. 1); em um dos estudos acima18, o risco anual de trombose nesses pacientes foi de 1,44%, comparado a 4,17% na presença tanto de mutações JAK2 quanto de fatores de risco do CV (p = 0,01), e foi semelhante ao dos pacientes de “baixo risco” (1,59-2,57%). Assim, não acreditamos que seja obrigatório o uso de terapia citoreducativa nesses pacientes (Fig. 1).

Terapia adaptada ao risco: doença de “alto risco”

Décadas atrás, a doença de “alto risco” na ET foi definida pela presença de um de três parâmetros clínicos: história de trombose, idade avançada e longa duração da trombocitose29. Posteriormente, em um estudo randomizado usando hidroxiureia para doença de alto risco, pacientes com contagem de plaquetas >1500 × 10(9)/L foram excluídos porque se sentiu que tais pacientes necessitavam de tratamento por causa do aumento da diátese hemorrágica30. Ao longo dos anos, tornou-se evidente que a trombocitose extrema na ET não aumentava, por si só, o risco de trombose e poderia, na verdade, estar associada a um risco reduzido de trombose arterial19,31. Além disso, a diátese hemorrágica associada à trombocitose extrema tem sido ligada à AVWS24, que pode ocorrer tanto na presença quanto na ausência de trombocitose extrema23, e é efetivamente rastreada e tratada de forma adequada. Portanto, a contagem de plaquetas per se não deve mais ser usada para estratificação de risco em ET.

Independentemente, o tratamento da ET “tradicionalmente de alto risco” tem sido guiado principalmente pelos resultados de um estudo randomizado de hidroxiureia vs sem tratamento citoreducativo, em pacientes de alto risco, com o objetivo de manter a contagem de plaquetas abaixo de 600 × 10(9)/L30; o estudo mostrou um benefício estatisticamente significativo para a terapia com hidroxiureia (taxa de trombose de 3,6 vs 24%). Desde então, tentativas sem sucesso foram feitas para melhorar o tratamento com hidroxiureia em ET32,33. Assim, a hidroxiureia, combinada com a terapia com aspirina uma vez ao dia34, continua sendo o padrão de tratamento para pacientes de “alto risco” classificados contemporaneamente (Fig. 1). Entretanto, há espaço para melhorias em nossa abordagem de tratamento convencional18,26 e ressaltamos a necessidade de maximizar a atividade antitrombótica, encurtando o horário de dosagem da aspirina a cada 12 h, para pacientes com histórico de trombose arterial, e assegurando a anticoagulação sistêmica a longo prazo, em pacientes com histórico de trombose venosa (Fig. 1). Além disso, é razoável continuar com a terapia com aspirina uma vez por dia, juntamente com a anticoagulação sistêmica, em pacientes com risco de trombose arterial (Fig. 1). A esse respeito, há evidências do valor adicional da terapia com aspirina na prevenção de trombose venosa recorrente35,36,

Opções de tratamento para pacientes intolerantes à hidroxiureia ou refratários

Existem atualmente quatro drogas a serem consideradas como terapia de segunda linha na ET: interferon peguiladoα (IFN-α), busulfan, anagrelide e pipobroman. Entre estes, nossa escolha atual para terapia de segunda linha é o IFN-α peguilado (dose inicial de 90 mcg SC semanalmente). O tratamento com IFN-α peguilado na ET tem se mostrado relativamente seguro e eficaz, e tem sido associado tanto com remissões clínicas (70-80%) quanto moleculares (10-20%) em alguns pacientes, especialmente na presença de mutações CALR37,38; entretanto, a relevância desta última observação, em termos de resultados de saúde significativos, permanece incerta. Busulfan (dose inicial de 2-4 mg/dia) é uma droga alternativa razoável para terapia de segunda linha em ET e também demonstrou ser segura e eficaz, bem como induzir remissões moleculares tanto em ET quanto em PV39,40; em pacientes com intolerância à hidroxiureia ou refratários a ET ou PV, a droga mostrou induzir resposta hematológica durável na maioria dos pacientes e resposta molecular em uma minoria41,42,43. Ao abordar a contínua preocupação com a leucemogenicidade da droga, um grande estudo internacional com mais de 1500 pacientes com PV não encontrou evidências que implicassem busulfan, IFN-α, ou hidroxiureia, enquanto confirmava a associação particular com o pipobroman44. Em um notável voto de confiança em relação ao uso do busulfan na NMP, um hematologista proeminente ressaltou o fato de que o busulfan apresentou menos ligação DNA/RNA, em comparação com outros agentes alquilantes, sem ligação inter ou intra-fio de DNA e sem imunossupressão45.

Anagrelide foi avaliada, em estudos controlados, por sua eficácia e segurança como terapia de primeira linha para ET32,33; os resultados desses estudos sugeriram que a anagrelide não foi inferior à hidroxiureia em um estudo33, mas pode ter sido prejudicial aos pacientes no segundo estudo32. Neste último estudo, pacientes que receberam anagrelide tiveram maior incidência de trombose arterial, complicações hemorrágicas e progressão fibrótica. Da mesma forma, estudos não controlados sugeriram que mais de um quarto dos pacientes que receberam terapia com anagrelide tornaram-se anêmicos, enquanto um percentual menor experimentou insuficiência renal e complicações cardíacas, incluindo arritmia e cardiomiopatia46,47,48,49,50. Portanto, atualmente consideramos a terapia com anagrelide somente após falha de todas as outras opções de medicamentos, incluindo hidroxiureia, IFN-α e busulfan. Finalmente, apesar de alguns relatos não controlados de segurança e eficácia51,52,53, atualmente não recomendamos o tratamento com pipobroman em ET, devido à evidência controlada de leucemogenicidade, observada em pacientes com PV54,

Gestão durante a gravidez

A recomendação atual de tratamento em mulheres jovens que desejam estar grávidas ou estão grávidas inclui aspirina uma vez ao dia para doença de “muito baixo risco” ou “baixo risco” e IFN-α peguilado para doença de alto risco55. Tanto a aspirina como a terapia com IFN-α demonstraram ser seguras para uso durante a gravidez e podem estar associadas a menores taxas de aborto espontâneo em mulheres com ET55,56,57. O valor adicional de outras medidas, incluindo aférese plaquetária ou heparina de baixo peso molecular, não é claro e não é recomendado58,

.