A droga reta sobre o colesterol – Parte V

Na Parte I, Parte II, Parte III e Parte IV desta série, abordamos estes 6 conceitos:

#1 – O que é o colesterol?

#2 – Qual é a relação entre o colesterol que comemos e o colesterol no nosso corpo?

#3 – O colesterol é mau?

#4 – Como é que o colesterol se move no nosso corpo?

#5 – Como é que medimos o colesterol?

#6 – Como é que o colesterol realmente causa problemas?

Refresca rápida nos pontos de take-away dos posts anteriores, caso seja necessário:

1. Colesterol é “apenas” mais uma molécula orgânica chique no nosso corpo mas com uma distinção interessante: comemos, fazemos, armazenamos e excretamos – tudo em quantidades diferentes.
2. A piscina de colesterol no nosso corpo é essencial para a vida. Sem colesterol = sem vida.
3. O colesterol existe em 2 formas – nãoesterificado ou “livre” (UC) e esterificado (EC) – e a forma determina se podemos absorvê-lo ou não, ou armazená-lo ou não (entre outras coisas).
4. O colesterol que comemos é na forma de EC. Ele não é absorvido e é excretado pelo nosso intestino (ou seja, deixa o nosso corpo nas fezes). Isto ocorre porque a EC não só tem que ser desesterificada, mas compete pela absorção com as quantidades muito maiores de UC fornecidas pela via biliar.
5. Reabsorção do colesterol que sintetizamos no nosso corpo (ou seja, o colesterol produzido endógeno) é a fonte dominante do colesterol no nosso corpo. Ou seja, a maior parte do colesterol no nosso corpo foi feita pelo nosso organismo.
6. O processo de regulação do colesterol é muito complexo e multifacetado, com múltiplas camadas de controlo. Eu só toquei no lado da absorção, mas o lado da síntese também é complexo e altamente regulado. Você vai descobrir que a síntese e absorção estão muito inter-relacionadas.
7. Comer colesterol tem muito pouco impacto sobre os níveis de colesterol no seu corpo. Isto é um facto, não é a minha opinião. Qualquer pessoa que lhe diga o contrário é, na melhor das hipóteses, ignorante sobre este tópico. Na pior das hipóteses, eles são um charlatão deliberado. Há anos, as Diretrizes Canadenses removeram a limitação do colesterol dietético. O resto do mundo, especialmente os Estados Unidos, precisa de recuperar o atraso. Para ver uma referência importante sobre este tópico, veja aqui.
8. Colesterol e triglicéridos não são solúveis no plasma (isto é.., não se dissolvem na água) e, por isso, dizem ser hidrofóbicos.
9. Para serem transportados para qualquer parte do nosso corpo, digamos, do fígado para a artéria coronária, precisam de ser transportados por um vaso de transporte especial envolto em proteínas, chamado lipoproteína.
10. Como estes “navios” chamados lipoproteínas deixam o fígado, eles passam por um processo de maturação onde derramam grande parte de seus triglicéridos “carga” na forma de ácido graxo livre, e fazendo isso os torna menores e mais ricos em colesterol.
11. Proteínas especiais, apoproteínas, desempenham um papel importante na movimentação das lipoproteínas ao redor do corpo e facilitando suas interações com outras células. As mais importantes são a classe apoB, que reside nas partículas VLDL, IDL e LDL, e a classe apoA-I, que reside em sua maioria nas partículas HDL.
12. O transporte do colesterol no plasma ocorre nos dois sentidos, do fígado e intestino delgado para a periferia e de volta para o fígado e intestino delgado (o “intestino”).
13. A principal função das partículas contendo apoB é transportar energia (triglicérides) para os músculos e fosfolipídios para todas as células. O seu colesterol é traficado de volta para o fígado. O apoA-I contendo partículas trafica colesterol para os tecidos esteroidogênicos, adipócitos (um órgão de armazenamento para o éster de colesterol) e finalmente de volta ao fígado, intestino ou tecido esteroidogênico.
14. Todas as lipoproteínas fazem parte do sistema de transporte de lipídios humanos e trabalham harmoniosamente juntas para traficar lipídios de forma eficiente. Como você provavelmente está começando a apreciar, o padrão de tráfico é altamente complexo e as lipoproteínas trocam constantemente seus lipídios de núcleo e superfície.
15. A medida do colesterol sofreu uma evolução dramática nos últimos 70 anos com a tecnologia no coração do avanço.
16. Atualmente, a maioria das pessoas nos Estados Unidos (e no mundo inteiro) passa por um painel “padrão” de lipídios, que só mede diretamente TC, TG, e HDL-C. O LDL-C é medido ou na maioria das vezes estimado.
17. Existem testes mais avançados para medir diretamente o LDL-C (embora nenhum seja padronizado), juntamente com o conteúdo de colesterol de outras lipoproteínas (por exemplo, VLDL, IDL) ou subpartículas de lipoproteínas.
18. O teste mais frequentemente usado e recomendado pela diretriz que pode contar o número de partículas LDL é a apolipoproteína B ou LDL-P NMR, que faz parte do NMR LipoProfile. A RMN também pode medir o tamanho das partículas de LDL e outras partículas de lipoproteínas, o que é valioso para prever a resistência à insulina em pacientes ingênuos aos medicamentos, antes que sejam observadas alterações nos níveis de glicose ou insulina.
19. A progressão de uma artéria completamente normal para uma “entupida” ou aterosclerótica segue um caminho muito claro: um apoB contendo partículas passa da camada endotelial para o espaço subendotelial, a partícula e seu conteúdo de colesterol é retido, células imunes chegam, uma resposta inflamatória segue “fixando” o apoB contendo partículas no lugar E abrindo mais espaço para mais delas.
20. Embora a inflamação tenha um papel fundamental neste processo, é a penetração do endotélio e retenção dentro do endotélio que impulsiona o processo.
21. O apoB mais comum contendo lipoproteína neste processo é certamente a partícula LDL. Entretanto, Lp(a) e apoB contendo lipoproteínas também desempenham um papel, especialmente na pessoa resistente à insulina.
22. Se você quer parar a aterosclerose, você deve baixar o número da partícula LDL.

Conceito #7 – O tamanho de uma partícula LDL importa?

Existem poucos, se algum, tópicos em lipidologia que geram mais confusão e argumento que este. Eu tenho levado a isso o mês todo, então eu acho que o tempo está aqui para abordar esse assunto de frente. Li muitos artigos e vi muitas palestras sobre este tema, mas a que me roubou o coração foi uma palestra dada por Jim Otvos na ADA 66th Scientific Sessions, em Washington, DC. Algumas das figuras que estou usando neste post são tiradas diretamente ou modificadas de sua palestra ou discussões subsequentes.

No início desta discussão eu quero apontar dois cenários clínicos para ter em mente:

1. O distúrbio lipoproteico mais letal é a hipercolesterolemia familiar, que eu já discuti em posts anteriores. Esses pacientes têm todos grandes partículas LDL, mas a maioria desses pacientes morrem na infância ou no início da vida adulta se não forem tratados com medicamentos para reduzir o número de partículas.
2. Conversamente, pacientes diabéticos e outros pacientes com síndrome metabólica avançada têm pequenas partículas LDL, mas frequentemente vivem bem até os 50 e 60 anos antes de sucumbir a doenças ateroscleróticas.

O denominador comum é que ambos os conjuntos de pacientes em (1) e (2) têm LDL-P elevado. O que eu vou tentar mostrar hoje é que, uma vez ajustado para o número de partículas, o tamanho das partículas não tem relação estatística significativa com o risco cardiovascular. Mas primeiro, alguma geometria.

“Padrão A” versus “Padrão B” LDL

A introdução da eletroforese em gel gradiente há cerca de 30 anos atrás é o que realmente fez com que as pessoas se interessassem pelo tamanho das partículas LDL. Não faltam estudos dos últimos 25 anos demonstrando que dos 2 cenários seguintes, um tem maior risco, todas as outras coisas iguais. .

Aqui está o exemplo: Considere 2 pacientes, ambos com o mesmo conteúdo total de colesterol em suas partículas LDL, digamos, 130 mg/dL. Além disso, suponha que cada um tenha a relação “ideal” entre o éster e o triglicérido do colesterol do núcleo (lembre-se das Partes I e III desta série, esta relação é 4:1). Vou explicar em um post posterior por que esta suposição provavelmente é tão errada quanto certa, mas com o propósito de simplificar, quero fazer um ponto geométrico.

1. LDL-C = 130 mg/dL, Padrão A (partículas grandes) – pessoa à esquerda na figura abaixo
2. LDL-C = 130 mg/dL, Padrão B (partículas pequenas) – pessoa à direita na figura abaixo

Acima do conjunto de suposições que expus, o caso #2 é o caso de maior risco. Em outras palavras, com a mesma concentração de colesterol dentro das partículas LDL, assumindo a mesma proporção de CE:TG, é matematicamente necessário que a pessoa à direita, caso #2, tenha mais partículas, e portanto tenha maior risco.

Conceito Bônus: O que realmente se deve saber é quantas moléculas de colesterol existem por partícula LDL. Sempre são necessárias mais partículas de LDL com colesterol do que partículas de LDL ricas em colesterol para transportar o colesterol no plasma, e o número de moléculas de colesterol depende tanto do tamanho quanto do conteúdo do núcleo TG. Quanto mais TG na partícula, menos colesterol na partícula.

Então por que a pessoa à direita tem maior risco? Será porque tem mais partículas? Ou será porque têm partículas menores?

Esta é a questão jugular que eu quero abordar hoje.

Se você entender que a pessoa à direita, sob as suposições muito cuidadosas e reconhecidamente excessivamente simplificadas que eu dei, está em maior risco do que a pessoa à esquerda, há apenas 4 razões possíveis:

1. As partículas LDL pequenas são mais aterogênicas do que as grandes, independente do número.
2. O número de partículas é o que aumenta o risco aterogênico, independente do tamanho.
3. Tantos o tamanho e o número de partículas, e assim a pessoa à direita está “duplamente” em risco.
4. Nenhum destes atributos (isto é, tamanho e número) são marcadores para algo mais que importa.

Uma pessoa que me conhece bem sabe que eu adoro pensar em termos de MECE sempre que possível. Este é um bom lugar para fazer isso.

Eu vou descartar a Razão #4 agora mesmo porque se eu ainda não te convenci de que partículas LDL são o agente causador da aterosclerose, nada mais eu digo que importe. Os dados do estudo são irrepreensíveis e existem agora 7 diretrizes em todo o mundo que defendem a medição do número de partículas para avaliação de risco. Quanto mais partículas LDL você tiver, maior será o risco de aterosclerose.

Mas como sabemos se a razão #1, #2, ou #3 está correta?

Este número (um dos mais famosos neste debate) é do Quebec Cardiovascular Study, publicado em 1997, em Circulation. Você pode encontrar este estudo aqui.

Este é um gráfico complexo se você não está acostumado a olhar para estes. Ele mostra risco relativo – mas em 2 dimensões. Ele está olhando para o papel do tamanho LDL e do apoB (um proxy para LDL-P, você vai se lembrar de posts anteriores). O que parece claro é que em pacientes com LDL-P baixo (ou seja, apoB < 120 mg/dl), o tamanho não importa. O risco relativo é de 1.0 em ambos os casos, independentemente do tamanho máximo da LDL. Entretanto, em pacientes com muitas partículas LDL (ou seja, apoB > 120 mg/dl), o tamanho LDL de pico menor parece ter um risco muito maior – 6,2X,

Se você apenas olhar para esta figura, você pode acabar tirando a conclusão de que tanto o tamanho quanto o número são independentemente preditivos de risco (ou seja, Razão #3, acima). Não é uma conclusão ilógica…

O que não é frequentemente mencionado, no entanto, é o que está no texto do artigo:

“Entre as variáveis lipídicas, lipoproteínas e apoliproteínas, apo B saiu como o melhor e único preditor significativo de risco de doença cardíaca isquêmica (DIC) em análises multivariadas stepwiselogísticas (P=.002)”

“LDL-PPD – como variável contínua não contribuiu para o risco de DSI após a contribuição dos níveis de apo B para o risco de DSI”

O que é uma variável contínua? Algo como altura ou peso, onde os valores possíveis são infinitos entre um intervalo. Contraste isto com variáveis discretas como “alto” ou “baixo”, onde existem apenas duas categorias. Por exemplo, se eu definir “alto” como maior ou igual a 6 pés, toda a população do mundo poderia ser colocada em dois baldes: Aqueles que são “baixos” (ou seja, com menos de 1,80 m) e aqueles que são “altos” (ou seja, aqueles que têm 1,80 m e mais altos). Esta figura mostra o tamanho do LDL como se fosse uma variável discreta – “grande” ou “pequena” – mas obviamente não é. É contínua, ou seja, pode assumir qualquer valor, não apenas “grande” ou “pequena”. Quando esta mesma análise é feita usando tamanho LDL como a variável contínua, a influência do tamanho desaparece e apenas o apoB (ou seja, LDL-P) importa.

Este efeito foi observado posteriormente, incluindo o famoso estudo multiétnico de aterosclerose (MESA), que você pode ler aqui. O ensaio MESA analisou a associação entre LDL-P, LDL-C, tamanho LDL, IMT (espessura intima-média – o melhor marcador não invasivo que temos para a aterosclerose), e muitos outros parâmetros em cerca de 5.500 homens e mulheres durante um período de vários anos.

Este estudo utilizou o mesmo tipo de análise estatística do estudo acima para analisar o papel real do LDL-P versus o tamanho da partícula, como resumido na tabela abaixo.

Esta tabela nos mostra que quando o LDL-P NÃO é levado em conta (ou seja análise “não ajustada”), um aumento de um desvio padrão no tamanho da partícula está associado a 20,9 microns de aterosclerose LESS, o que se poderia esperar se acredita-se que o tamanho da partícula importa. Partículas maiores, menos aterosclerose.

No entanto, e esta é a parte importante, quando os autores ajustaram para o número de partículas LDL (em amarelo), o mesmo fenômeno não foi observado. Agora um aumento no tamanho da partícula LDL em 1 desvio padrão foi associado a um ADICIONAL 14,5 microns de aterosclerose, embora de pouco significado (p=0,05).

Deixe-me repetir este ponto: Uma vez que você contabiliza o LDL-P, a relação da aterosclerose com o tamanho da partícula é abolida (e até mesmo as tendências para se mover na direção “errada” – ou seja, partículas maiores, mais aterosclerose).

Deixe-me usar outra análise para ilustrar este ponto novamente. Se você ajustar para idade e sexo, mas não LDL-P , mudanças no número de partículas LDL (mostradas em quintis, assim cada grupo mostra mudanças em 20% de frações) parecem não ter relação com IMT (ou seja, aterosclerose).

No entanto, quando você ajusta para LDL-P pequeno, torna-se claro que o aumento do número de partículas LDL grandes aumenta significativamente o risco.

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Eu cobri apenas uma pequena parte do trabalho abordando esta questão, mas esta questão é agora bastante clara. Uma pequena partícula LDL não é mais aterogênica do que uma grande, mas somente pela remoção de fatores de confusão é que isso está claro. Então, se você olhar para a figura que eu usava para abordar esta questão, deve agora estar claro que a Razão #2 é a correta.

Isso não implica que a pessoa “média” que anda por aí com partículas pequenas não está em risco. Implica apenas o seguinte:

1. O tamanho pequeno das suas partículas é provavelmente um marcador para algo mais (por exemplo, desarranjo metabólico devido ao maior tráfico de triglicéridos dentro das partículas LDL);
2. A menos que você saiba o número de partículas (ou seja, LDL-P ou apoB), você realmente não sabe o risco deles.

Vamos embrulhá-lo aqui para esta semana. Na próxima semana vamos abordar outra questão que provavelmente tem estado na sua mente: Porque é que precisamos de medir LDL-P ou apoB? O teste LDL-C não é suficiente para prever o meu risco?

Sumário

• À primeira vista parece que pacientes com partículas LDL menores correm maior risco de aterosclerose do que pacientes com partículas LDL grandes, todas as coisas são iguais. Portanto, esta idéia de que o Padrão A é “bom” e o Padrão B é ruim se tornou bastante popular.
• Para abordar esta questão, entretanto, deve-se olhar para as mudanças nos eventos cardiovasculares ou marcadores diretos de aterosclerose (por exemplo, IMT) enquanto se mantém constante o tamanho LDL-P e depois novamente se mantém constante o tamanho LDL. Somente quando você faz isso você pode ver que a relação entre tamanho e evento desaparece. A única coisa que importa é o número de partículas LDL – grandes, pequenas ou mistas.
• “Uma partícula é uma partícula é uma partícula”. Se você não sabe o número, você não sabe o risco.