Groupe pharmacothérapeutique : Antagonistes de l’angiotensine II, nature, code ATC : C09CA03.

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (Ang II), puissant et spécifique, actif par voie orale. Il agit sélectivement sur le sous-type de récepteur AT1, qui est responsable des actions connues de l’angiotensine II. L’augmentation des taux plasmatiques d’Ang II après blocage des récepteurs AT1 par le valsartan peut stimuler le récepteur AT2 non bloqué, qui semble contrebalancer l’effet du récepteur AT1. Le valsartan ne présente pas d’activité agoniste partielle au niveau du récepteur AT1 et a une affinité beaucoup plus grande (environ 20 000 fois) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2. Le valsartan n’est pas connu pour se lier ou bloquer d’autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour être importants dans la régulation cardiovasculaire.

Le valsartan n’inhibe pas l’ECA (également appelée kininase II), qui convertit l’Ang I en Ang II et dégrade la bradykinine. En l’absence d’effet sur l’ECA et de potentialisation de la bradykinine ou de la substance P, il est peu probable que les antagonistes de l’angiotensine II soient associés à la toux. Dans les essais cliniques où le valsartan a été comparé à un inhibiteur de l’ECA, l’incidence de la toux sèche était significativement (P < 0,05) inférieure chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l’ECA (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Dans un essai clinique portant sur des patients ayant des antécédents de toux sèche pendant un traitement par un IEC, 19,5 % des sujets de l’essai recevant du valsartan et 19,0 % de ceux recevant un diurétique thiazidique ont présenté une toux contre 68,5 % de ceux traités par un IEC (P < 0,05).

Hypertension

L’administration de valsartan à des patients souffrant d’hypertension entraîne une réduction de la pression artérielle sans affecter le pouls.

Chez la plupart des patients, après l’administration d’une dose orale unique, le début de l’activité antihypertensive se produit dans les 2 heures, et la réduction maximale de la pression artérielle est atteinte dans les 4 à 6 heures. L’effet antihypertenseur persiste plus de 24 heures après l’administration. En cas d’administration répétée, l’effet antihypertenseur est sensiblement présent en 2 semaines, et les effets maximaux sont atteints en 4 semaines et persistent pendant le traitement à long terme. En association avec l’hydrochlorothiazide, une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle est obtenue.

L’arrêt brutal du valsartan n’a pas été associé à une hypertension rebond ou à d’autres événements cliniques indésirables.

Chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie, il a été démontré que le valsartan réduit l’excrétion urinaire d’albumine. L’étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a évalué la réduction de l’excrétion urinaire d’albumine (UAE) avec le valsartan (80-160 mg/od) par rapport à l’amlodipine (5-10 mg/od), chez 332 patients diabétiques de type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminurie (valsartan : 58 µ g/min ; amlodipine : 55.4 µ g/min), une pression artérielle normale ou élevée et une fonction rénale préservée (créatinine sanguine <120 µ mol/l). Après 24 semaines, l’EAU a été réduit (p<0,001) de 42% (-24,2 µ g/min ; IC 95% : -40,4 à -19,1) avec le valsartan et d’environ 3% (-1,7 µ g/min ; IC 95% : -5,6 à 14,9) avec l’amlodipine malgré des taux de réduction de la pression artérielle similaires dans les deux groupes.

L’étude DROP (valsartan Reduction of Proteinuria) a examiné plus avant l’efficacité du valsartan dans la réduction de l’EAU chez 391 patients hypertendus (PA=150/88 mmHg) présentant un diabète de type 2, une albuminurie (moyenne=102 µ g/min ; 20-700 µ g/min) et une fonction rénale préservée (créatinine sérique moyenne = 80 µ mol/l). Les patients ont été randomisés à l’une des 3 doses de valsartan (160, 320 et 640 mg/od) et traités pendant 30 semaines. Le but de l’étude était de déterminer la dose optimale de valsartan pour réduire l’EAU chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2. Après 30 semaines, le pourcentage de changement de l’EAU a été significativement réduit de 36% par rapport au début de l’étude avec le valsartan 160 mg (95%CI : 22 à 47%), et de 44% avec le valsartan 320 mg (95%CI : 31 à 54%). Il a été conclu que 160 à 320 mg de valsartan ont produit des réductions cliniquement pertinentes de l’EAU chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2.

Infarctus du myocarde récent

L’essai VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) était une étude randomisée, contrôlée, multinationale, en double aveugle chez 14 703 patients présentant un infarctus du myocarde aigu et des signes, symptômes ou des signes radiologiques d’insuffisance cardiaque congestive et/ou des signes de dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (se manifestant par une fraction d’éjection ≤ 40% par ventriculographie radionucléide ou ≤ 35% par échocardiographie ou angiographie ventriculaire de contraste). Les patients ont été randomisés dans les 12 heures à 10 jours suivant l’apparition des symptômes de l’infarctus du myocarde entre le valsartan, le captopril ou l’association des deux. La durée moyenne du traitement a été de deux ans. Le critère d’évaluation principal était le délai avant la mortalité toutes causes confondues.

Le valsartan était aussi efficace que le captopril pour réduire la mortalité toutes causes confondues après un infarctus du myocarde. La mortalité toutes causes confondues était similaire dans les groupes valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %) et valsartan+captopril (19,3 %). L’association du valsartan et du captopril n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire par rapport au captopril seul. Il n’y avait pas de différence entre le valsartan et le captopril en ce qui concerne la mortalité toutes causes confondues en fonction de l’âge, du sexe, de la race, des traitements de base ou de la maladie sous-jacente. Le valsartan a également été efficace pour prolonger le délai et réduire la mortalité cardiovasculaire, l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, la récidive d’infarctus du myocarde, l’arrêt cardiaque en réanimation et l’accident vasculaire cérébral non fatal (critère composite secondaire).

Le profil de sécurité du valsartan était cohérent avec l’évolution clinique des patients traités dans le cadre d’un infarctus du myocarde. Concernant la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4,2% des patients traités par valsartan, 4,8% des patients traités par valsartan+captopril et 3,4% des patients traités par captopril. Des arrêts de traitement dus à divers types de dysfonctionnement rénal sont survenus chez 1,1 % des patients traités par valsartan, 1,3 % des patients traités par valsartan+captopril et 0,8 % des patients traités par captopril. Une évaluation de la fonction rénale doit être incluse dans l’évaluation des patients post-infarctus du myocarde.

Il n’y avait pas de différence dans la mortalité toutes causes confondues, la mortalité cardiovasculaire ou la morbidité lorsque les bêta-bloquants étaient administrés en même temps que l’association valsartan+captopril, le valsartan seul ou le captopril seul. Indépendamment du traitement, la mortalité était plus faible dans le groupe de patients traités par un bêtabloquant, ce qui suggère que le bénéfice connu des bêtabloquants dans cette population a été maintenu dans cet essai.

Insuffisance cardiaque

Val-HeFT était un essai clinique randomisé, contrôlé et multinational du valsartan comparé au placebo sur la morbidité et la mortalité chez 5 010 patients souffrant d’insuffisance cardiaque de classe NYHA II (62%), III (36%) et IV (2%) recevant un traitement habituel avec une FEVG <40% et un diamètre diastolique interne du ventricule gauche (DDIVG) >2,9 cm/m2. Le traitement de base comprenait des inhibiteurs de l’ECA (93 %), des diurétiques (86 %), de la digoxine (67 %) et des bêtabloquants (36 %). La durée moyenne du suivi était de près de deux ans. La dose quotidienne moyenne de valsartan Val-HeFT était de 254 mg. L’étude comportait deux critères d’évaluation principaux : la mortalité toutes causes confondues (temps jusqu’au décès) et la mortalité composite et la morbidité liée à l’insuffisance cardiaque (temps jusqu’au premier événement morbide) définie comme la mort, la mort subite avec réanimation, l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou l’administration d’agents inotropes ou vasodilatateurs par voie intraveineuse pendant quatre heures ou plus sans hospitalisation.

La mortalité toutes causes confondues était similaire (p=NS) dans les groupes valsartan (19,7%) et placebo (19,4%). Le bénéfice principal était une réduction de 27,5 % (IC 95 % : 17 à 37 %) du risque pour le délai avant la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % vs 18,5 %). Des résultats semblant favoriser le placebo (la mortalité et la morbidité composites étaient de 21,9% dans le groupe placebo contre 25,4% dans le groupe valsartan) ont été observés pour les patients recevant la triple association d’un IEC, d’un bêtabloquant et de valsartan.

Dans un sous-groupe de patients ne recevant pas d’inhibiteur de l’ECA (n=366), les bénéfices en termes de morbidité ont été les plus importants. Dans ce sous-groupe, la mortalité toutes causes confondues a été significativement réduite avec le valsartan par rapport au placebo de 33% (IC 95% : -6% à 58%) (17,3% valsartan vs 27,1% placebo) et le risque composite de mortalité et de morbidité a été significativement réduit de 44% (24,9% valsartan vs 42,5% placebo).

Chez les patients recevant un IEC sans bêta-bloquant, la mortalité toutes causes confondues était similaire (p=NS) dans les groupes valsartan (21,8%) et placebo (22,5%). Le risque composite de mortalité et de morbidité a été significativement réduit de 18,3 % (IC 95 % : 8 % à 28 %) avec le valsartan par rapport au placebo (31,0 % vs 36,3 %).

Dans la population globale de Val-HeFT, les patients traités par valsartan ont montré une amélioration significative de la classe NYHA et des signes et symptômes de l’insuffisance cardiaque, notamment la dyspnée, la fatigue, les œdèmes et les râles, par rapport au placebo. Les patients traités par valsartan avaient une meilleure qualité de vie, comme le montre l’évolution du score de qualité de vie de Minnesota Living with Heart Failure entre le début et la fin de l’étude, que les patients sous placebo. La fraction d’éjection chez les patients traités par valsartan était significativement augmentée et la DAVID significativement réduite par rapport à la ligne de base au point final par rapport au placebo.

Population pédiatrique

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre études cliniques randomisées en double aveugle chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et 165 patients pédiatriques âgés de 1 à 6 ans. Les troubles rénaux et urinaires, et l’obésité étaient les conditions médicales sous-jacentes les plus fréquentes pouvant contribuer à l’hypertension chez les enfants recrutés dans ces études.

Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique portant sur 261 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients qui pesaient <35 kg ont reçu 10, 40 ou 80 mg de comprimés de valsartan par jour (doses faibles, moyennes et élevées), et les patients qui pesaient ≥35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg de comprimés de valsartan par jour (doses faibles, moyennes et élevées). Au bout de 2 semaines, le valsartan a réduit la pression artérielle systolique et diastolique de manière dose-dépendante. Dans l’ensemble, les trois niveaux de dose de valsartan (faible, moyen et élevé) ont réduit significativement la pression artérielle systolique de 8, 10 et 12 mm Hg par rapport à la ligne de base, respectivement. Les patients ont été randomisés à nouveau pour continuer à recevoir la même dose de valsartan ou pour passer au placebo. Chez les patients qui ont continué à recevoir les doses moyenne et élevée de valsartan, la pression artérielle systolique au creux était inférieure de -4 et -7 mm Hg à celle des patients ayant reçu le traitement placebo. Chez les patients recevant la faible dose de valsartan, la pression artérielle systolique au creux était similaire à celle des patients ayant reçu le traitement placebo. Globalement, l’effet antihypertenseur dose-dépendant du valsartan était cohérent dans tous les sous-groupes démographiques.

Dans une autre étude clinique portant sur 300 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 18 ans, les patients éligibles ont été randomisés pour recevoir des comprimés de valsartan ou d’énalapril pendant 12 semaines. Les enfants pesant entre ≥18 kg et <35 kg ont reçu du valsartan 80 mg ou de l’énalapril 10 mg ; ceux entre ≥35 kg et <80 kg ont reçu du valsartan 160 mg ou de l’énalapril 20 mg ; ceux ≥80 kg ont reçu du valsartan 320 mg ou de l’énalapril 40 mg. Les réductions de la pression artérielle systolique étaient comparables chez les patients recevant du valsartan (15 mmHg) et de l’énalapril (14 mmHg) (valeur de p de non-infériorité <0,0001). Des résultats cohérents ont été observés pour la pression artérielle diastolique avec des réductions de 9,1 mmHg et 8,5 mmHg avec le valsartan et l’énalapril, respectivement.

Dans une troisième étude clinique ouverte, portant sur 150 patients hypertendus pédiatriques âgés de 6 à 17 ans, les patients éligibles (PA systolique ≥95ème percentile pour l’âge, le sexe et la taille) ont reçu du valsartan pendant 18 mois pour évaluer la sécurité et la tolérance. Sur les 150 patients participant à cette étude, 41 patients ont également reçu des médicaments antihypertenseurs concomitants. Les patients ont été dosés en fonction de leur catégorie de poids pour les doses de départ et d’entretien. Les patients pesant >18 à < 35 kg, ≥35 à < 80 kg et ≥ 80 à < 160 kg ont reçu 40 mg, 80 mg et 160 mg et les doses ont été augmentées respectivement à 80 mg, 160 mg et 320 mg après une semaine. La moitié des patients recrutés (50,0 %, n=75) étaient atteints d’une IRC, 29,3 % (44) des patients étant au stade 2 (DFG 60 – 89 ml/min/1,73m2) ou au stade 3 (DFG 30-59 ml/min/1,73m2). Les réductions moyennes de la pression artérielle systolique étaient de 14,9 mmHg chez tous les patients (133,5 mmHg au départ), de 18,4 mmHg chez les patients atteints d’IRC (131,9 mmHg au départ) et de 11,5 mmHg chez les patients sans IRC (135,1 mmHg au départ). Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle global de la PA (PA systolique et diastolique <95ème percentile) était légèrement plus élevé dans le groupe IRC (79,5%) par rapport au groupe sans IRC (72,2%).

Expérience clinique chez les enfants de moins de 6 ans

Deux études cliniques ont été menées chez des patients âgés de 1 à 6 ans avec 90 et 75 patients, respectivement. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n’a été recruté dans ces études. Dans la première étude, l’efficacité du valsartan a été confirmée par rapport au placebo mais une relation dose-réponse n’a pu être démontrée. Dans la deuxième étude, des doses plus élevées de valsartan ont été associées à des réductions plus importantes de la PA, mais la tendance dose-réponse n’a pas atteint la signification statistique et la différence de traitement par rapport au placebo n’était pas significative. En raison de ces incohérences, le valsartan n’est pas recommandé dans ce groupe d’âge (voir rubrique 4.8).

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études avec le valsartan dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique en insuffisance cardiaque et en insuffisance cardiaque après infarctus du myocarde récent. Voir la section 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique.

Deux grands essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2 accompagné de signes de lésions des organes terminaux. VA NEPHRON-D était une étude menée chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont pas montré d’effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, tandis qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésions rénales aiguës et/ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour les autres IEC et les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II.

Les IEC et les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) était une étude conçue pour tester le bénéfice de l’ajout de l’aliskirène à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de maladie rénale chronique, de maladie cardiovasculaire ou des deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru d’effets indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo, et les effets indésirables et les effets indésirables graves d’intérêt (hyperkaliémie, hypotension et dysfonctionnement rénal) étaient plus fréquemment signalés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.