Utilisation de la méthadone pour le traitement de la neuropathie diabétique

• HNS, Hospice of the North Shore

La méthadone, un opioïde de l’annexe II, a été développée en Allemagne dans les années 1940 comme spasmolytique et n’a été utilisée comme agent analgésique que de nombreuses années plus tard. Dans les années 1960, la méthadone a fait l’objet de recherches et de tests en tant que traitement médical de la crise croissante de la dépendance à l’héroïne et, depuis lors, elle est principalement utilisée comme médicament pour prévenir le sevrage chez les patients toxicomanes. En 1976, l’American Pharmaceutical Association a gagné un procès autorisant les prestataires à délivrer la méthadone comme agent analgésique. Depuis lors, tout prestataire possédant une licence de l’annexe II peut prescrire de la méthadone pour le traitement de la douleur (1). Vingt-huit ans plus tard, il existe toujours peu de littérature sur l’utilisation de cet agent analgésique et la méthadone continue d’être rarement prescrite, voire pas du tout, par la plupart des prestataires de soins de santé.

Dans son éditorial du New England Journal of Medicine, Foley (2) a souligné que « compte tenu de notre manque de données sur la façon de gérer la douleur neuropathique chronique, nous devons porter une attention urgente aux besoins des patients qui souffrent. » Il a été reconnu qu’une indication principale de l’utilisation de la méthadone en médecine palliative est le traitement de la douleur neuropathique. Deux petites études (3,4) ont démontré l’efficacité analgésique de la méthadone dans le traitement de la douleur neuropathique. Une étude a démontré que les patients atteints de neuropathie périphérique semblent être plus sensibles aux opioïdes que ceux souffrant de douleurs dues à des lésions du système nerveux central (5). Parmi les plus de 2 millions d’Américains touchés par la douleur neuropathique chronique, un sous-ensemble important est composé de personnes atteintes de neuropathie périphérique diabétique. Dans un petit rapport, Bergmans et al. (6) ont conclu que la méthadone pouvait avoir une valeur particulière dans le traitement de la douleur du membre fantôme et ont préconisé des essais cliniques contrôlés pour vérifier leurs observations.

La méthadone, un puissant agoniste μ (mu), possède un certain nombre de propriétés uniques qui, selon notre expérience clinique, en font un  » opioïde de choix  » de première intention pour le traitement de la douleur neuropathique persistante. Fishman et ses collaborateurs (7) ont noté que « l’administration de la méthadone à des personnes n’ayant jamais pris d’opioïdes peut présenter une plus grande marge de sécurité qu’après une exposition à d’autres opioïdes » et que « la méthadone peut être plus efficace comme opioïde de première ligne que comme choix traditionnel de deuxième ou troisième ligne ». Les propriétés de la méthadone qui la distinguent des autres opioïdes sont les suivantes.

1). Antagonisme aux récepteurs NMDA (N-méthyl-d-aspartate), modulateurs connus de la douleur neuropathique et importants dans l’atténuation du développement de la tolérance à la morphine (1). Le NMDA est un acide aminé excitateur qui a été impliqué dans le développement de la douleur neuropathique et de la tolérance aux opiacés (8). En raison de cette propriété, la méthadone, en théorie, semble être l’opioïde idéal pour la douleur neuropathique et peut expliquer la démonstration que le besoin d’escalade opioïde était significativement moindre chez les patients traités pour la douleur avec la méthadone que chez ceux traités avec la morphine (7,9).

2). Inhibition de la recapture de la norépinéphrine et de la sérotonine. Facilite l’amélioration de l’analgésie dans les douleurs neuropathiques. Les antidépresseurs tricycliques ont traditionnellement été utilisés pour accomplir cette tâche (2,10).

3). Métabolisme/excrétion trimodale. Métabolisme dans le foie via le système du cytochrome P-450, excrétion fécale et, dans une moindre mesure, excrétion rénale (les autres opioïdes sont excrétés par voie rénale) (1).

4). Aucun métabolite actif. Cela diminue l’incidence des effets secondaires tels que la confusion, la sédation, la myoclonie, les convulsions et une variété d’autres effets indésirables liés à l’accumulation de métabolites toxiques (1).

5). Hautement lipophile. Entraîne une excellente absorption, un passage rapide de la barrière hémato-encéphalique et une distribution marquée du médicament dans les muscles et les graisses, ce qui entraîne une biodisponibilité élevée (considérée comme étant environ trois fois supérieure à celle des autres opiacés oraux). Cela permet d’administrer la méthadone par voie orale, sous forme de liquide et de comprimés, ainsi que par voie rectale, intraveineuse, péridurale, intrathécale et sous-cutanée (1,11). Parmi les opioïdes à action prolongée, seule la méthadone est disponible sous forme liquide et peut être administrée par voie sublinguale (concentré) ou par sonde gastrique. La méthadone fonctionne à la fois comme un médicament à libération prolongée et à action immédiate. En cas d’administration chronique, l’analgésie de la méthadone dure en moyenne environ 10 heures (12). Lors d’une administration aiguë, l’analgésie commence dans les 20 min et atteint un pic en 3-4,5 h, ce qui permet de l’utiliser pour les douleurs de rupture, et une dose unique dure 4-6 h (12).

6). Très peu coûteuse. La méthadone n’est disponible qu’en tant qu’agent générique, ce qui la rend très peu coûteuse par rapport au coût de tous les nouveaux opioïdes et non-opioïdes de marque à action prolongée utilisés dans le traitement de la douleur.

La combinaison de l’élimination trimodale et de l’absence de métabolites actifs se traduit cliniquement par le fait que la posologie de la méthadone n’a pas à être ajustée en cas d’insuffisance/de défaillance rénale. Cela donne à la méthadone un autre avantage très net sur les autres opioïdes dans le traitement de la neuropathie couramment observée chez les patients dialysés, dont beaucoup sont atteints de diabète et de neuropathie diabétique, mais dont certains souffrent de neuropathie exclusivement en raison de leur insuffisance rénale. Ce fait vient appuyer l’argument selon lequel il faut fortement envisager l’utilisation de la méthadone comme analgésique opioïde de première intention pour le traitement de la neuropathie, particulièrement en présence d’une insuffisance rénale chronique (1).

L’Hospice of the North Shore (HNS) et le service de consultation en soins palliatifs de l’HNS ont traité avec succès un grand nombre de patients et acquis une expérience clinique importante dans l’utilisation de la méthadone pour le traitement de la douleur neuropathique persistante, avec un succès particulier dans le traitement de la neuropathie diabétique. La plupart du temps, nous recommandons de commencer par des adjuvants, tels que la gabapentine et/ou les antidépresseurs tricycliques, pour les patients souffrant de douleurs légères (1-3 sur une échelle de 0-10) dues à une neuropathie diabétique périphérique et qui n’ont pas été testés avec ces médicaments. Pour les patients déjà traités par des adjuvants, nous évaluerons la dose actuelle et, si elle est sous-thérapeutique, nous maximiserons les doses et réévaluerons la réponse. Pour les patients dont la douleur est modérée à sévère (≥4 sur une échelle de 0 à 10), et qui sont symptomatiques malgré la maximisation des adjuvants, nous initierons la méthadone s’ils sont naïfs aux opioïdes ou, s’ils prennent un opioïde autre que la méthadone, nous convertirons leur opioïde actuellement prescrit en méthadone.

Les patients naïfs aux opioïdes, fragiles ou âgés sont initiés à de faibles doses : 0,5-1 mg toutes les 8 h ; la population générale est initiée à 2,5-5 mg toutes les 8 h.Les douleurs aiguës peuvent également être traitées par la méthadone, et la dose pour les douleurs aiguës doit être d’au moins 10-20% de la dose quotidienne totale, administrée toutes les 3-4 h selon les besoins. La dose n’a pas besoin d’être symétrique, et comme la douleur de la neuropathie diabétique s’aggrave souvent la nuit, nous donnons fréquemment une dose plus importante au coucher ou à tout autre moment de la journée où la douleur a tendance à augmenter, par exemple lorsque les personnes sont debout. L’ajustement des doses programmées peut se faire tous les 4 à 7 jours, selon les besoins, en fonction de la réponse analgésique et de la nécessité d’administrer des doses d’urgence, les doses programmées étant ajustées pour refléter la dose totale de méthadone reçue sur 24 heures (doses programmées plus doses d’urgence). À l’occasion, nous devrons choisir une dose de 6 heures pour les quelques patients qui n’obtiennent pas une analgésie complète de 8 heures avec leurs doses de méthadone programmées. Au fur et à mesure que la dose quotidienne totale d’opioïde augmente, la dose de rupture doit également être augmentée pour rester à ∼10-20% de la dose quotidienne totale.

Lorsqu’il convertit un patient d’un autre opioïde à la méthadone, le clinicien doit d’abord convertir l’opioïde actuel en doses équivalentes à la morphine à l’aide d’un tableau d’équianalgésie. La dose actuelle d’équivalent morphine doit ensuite être convertie en méthadone à l’aide d’une table de conversion à la méthadone. Il est également important de réduire la dose initiale de méthadone de ∼25-50% car la tolérance croisée au nouvel opioïde peut être incomplète. Le tableau 1 est le tableau de conversion utilisé par notre équipe.

Les effets secondaires sont généralement moins fréquents et moins graves en association avec l’utilisation de la méthadone par rapport aux autres opioïdes. Si les effets secondaires qui se développent sont significatifs, nous recommandons des réductions de dose de ∼25% (généralement en retenant une seule dose quotidienne si le patient reçoit sa méthadone toutes les 8 h). Si les effets secondaires sont simplement indésirables, nous recommandons de surveiller étroitement le patient, car ils disparaissent généralement en quelques jours. La constipation, l’effet secondaire le plus courant de tout opioïde, doit être gérée par un régime intestinal agressif. Les autres effets secondaires associés à l’utilisation de la méthadone comprennent les nausées, les vomissements, la transpiration, le prurit et, rarement, la dépression respiratoire. L’arrêt de la méthadone doit être effectué de manière similaire à l’arrêt de tout opioïde à longue durée d’action, avec une diminution lente sur une période de plusieurs jours à plusieurs semaines pour prévenir les symptômes de sevrage et l’arrêt de la diminution si la douleur réapparaît.