Une nouvelle définition de l’insuffisance rénale aiguë pédiatrique : Implications d’essayer de construire la souricière parfaite

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« Si vous cherchez la perfection, vous ne serez jamais satisfait. » Léon Tolstoï

Les chercheurs ont fait de l’épidémiologie de l’IRA et de ses résultats chez les patients hospitalisés un domaine d’intérêt intense au cours des deux dernières décennies. La normalisation et l’étalonnage ultérieur des critères de diagnostic et de gravité de l’IRA ont été essentiels pour faire progresser notre compréhension de la façon dont cette affection contribue à la morbidité et à la mortalité des patients. Sans cette normalisation, il serait impossible de comparer les résultats entre les populations de patients et les études.

La construction initiale du diagnostic de l’IRA RIFLE a fourni à la fois la créatinine sérique et le débit urinaire comme critères de diagnostic et de stadification de l’IRA.1 Les patients adultes gravement malades qui développent une IRA définie par RIFLE présentent une morbidité et une mortalité accrues, une association qui est plus forte avec l’augmentation de la gravité de l’IRA, quelle que soit la cause sous-jacente de l’affection.2 Étant donné qu’une augmentation de 0,3 mg/dl de la créatinine sérique par rapport aux valeurs de départ est également associée à de mauvais résultats chez les patients adultes3, le réseau AKI (AKIN) a par la suite ajusté les critères de diagnostic de l’IRA pour inclure ce seuil4

En 2007, dans notre tentative de construire une souricière pour l’IRA plus spécifique à la pédiatrie, mes collègues et moi-même avons développé RIFLE pédiatrique (pRIFLE), une modification pédiatrique des critères RIFLE pour adultes. Au lieu des changements dans les concentrations de créatinine sérique, le pRIFLE utilise les changements dans la clairance estimée de la créatinine (eCCl), qui utilise la taille du patient dans le calcul.5 Nous avons justifié cette approche par la crainte qu’un seuil standard de changement de la créatinine sérique ne tienne pas compte de la croissance et du développement de l’enfant qui entraînent une augmentation de la masse musculaire et des augmentations physiologiques résultantes des concentrations normales de créatinine sérique. Les enfants qui ont développé une IRA définie par les critères pRIFLE présentaient également des taux de morbidité et de mortalité plus élevés, bien que l’association n’ait été démontrée que chez les patients qui ont développé une lésion pRIFLE (diminution de 50 % de l’eCCl et débit urinaire <0,5 ml/kg par heure pendant 16 heures) ou un échec pRIFLE (diminution de 75 % de l’eCCl ou eCCl<35 ml/min par 1,73 m2 et débit urinaire <0,3 ml/kg par heure pendant 24 heures ou anurie pendant 12 heures). Une analyse systématique ultérieure de 12 études pédiatriques a confirmé la nature de cette association.6

Cinq ans plus tard, en 2012, le Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) AKI Work Group a élaboré des critères de diagnostic et de stadification de l’IRA qui ont harmonisé les systèmes RIFLE, AKIN et pRIFLE.7 Dans une récente comparaison de l’épidémiologie de l’IRA et des résultats associés chez les enfants hospitalisés à l’aide des systèmes pRIFLE, AKIN et KDIGO8, nous avons constaté que, bien que l’utilisation de ces définitions ait entraîné des différences d’incidence et de stadification, toutes les trois présentaient des associations similaires avec la morbidité et la mortalité des patients. Nous avons conclu que « KDIGO offre une applicabilité aux populations pédiatriques et adultes » et avons considéré cela comme un avantage, citant la « nécessité d’une définition unifiée de l’IRA ». À cette fin, deux grandes études prospectives multinationales sur l’épidémiologie et les résultats de l’IRA chez les adultes gravement malades (l’étude AKI-Epidemiologic Prospective Investigation)9 et les enfants (l’étude Assessment of Worldwide AKI, Renal Angina and Epidemiology)10 ont utilisé les critères KDIGO comme mesure des résultats. Dans ce numéro du Journal of the American Society of Nephrology, Hou et al.11 décrivent le développement d’un nouvel outil de diagnostic de l’IRA basé sur la créatinine, spécifique à l’enfant, appelé pediatric reference change value optimized criterion for AKI in children (pROCK). La raison pour laquelle les investigateurs ont conçu leur meilleure souricière pour l’IRA était similaire à celle qui a motivé le développement de pRIFLE : la crainte que pRIFLE et KDIGO ne posent problème chez les personnes présentant des taux de créatinine sérique faibles et très variables, caractéristiques des jeunes enfants. Cette préoccupation est validée dans l’étude mentionnée ci-dessus qui a comparé les critères pRIFLE, AKIN et KDIGO,8 dans laquelle environ la moitié des enfants présentaient une IRA de stade 1 (risque pRIFLE).

Les investigateurs de l’étude pROCK ont entrepris un processus statistique extrêmement approfondi pour évaluer les valeurs de changement de référence de la créatinine sérique pour trois groupes distincts basés sur l’âge, puis ont utilisé ces résultats pour développer le seuil de confiance à 95 % qui pourrait être considéré comme la limite supérieure de la normale pour chaque groupe. À la suite de cette analyse, les critères de diagnostic de l’IRA de la pROCK ont été bidimensionnels, définissant l’IRA pédiatrique comme une augmentation de la créatinine sérique de 20 μmol/L (0,23 mg/dl) et une augmentation de 30 % par rapport aux valeurs de référence. En termes de stades, la pROCK a classé l’AKI de stade 2 comme une augmentation de la créatinine sérique de ≥40 μmol/L (0,45 mg/dl) et une augmentation ≥60 % par rapport aux valeurs de base et l’AKI de stade 3 comme une augmentation de la créatinine sérique de ≥80 μmol/L (0,91 mg/dl) et une augmentation ≥120 % par rapport aux valeurs de base.

Les investigateurs ont ensuite comparé l’épidémiologie de l’AKI et les résultats associés définis par les critères pRIFLE, KDIGO et pROCK en utilisant les données d’une base de données de >102 000 enfants hospitalisés qui avaient au moins deux tests de créatinine sérique à ≤7 jours d’intervalle. Le résultat primaire était la mortalité pendant l’hospitalisation, avec des résultats secondaires de mortalité à 15, 30, 60 et 90 jours, chez les patients avec ou sans IRA. Ils ont observé que l’utilisation de la définition de la pROCK entraînait un taux d’incidence de l’IRA (5,3 %) bien inférieur aux taux générés par les critères KDIGO ou pRIFLE (10,2 % et 15,2 %, respectivement). Ils ont également constaté que l’incidence de l’IRA définie par KDIGO et pRIFLE était beaucoup plus élevée chez les enfants présentant des valeurs de créatinine sérique de base plus faibles, ce qui souligne l’avantage de la nature bidimensionnelle de pROCK.

En outre, les chercheurs ont constaté que l’IRA définie par pROCK était plus fortement associée à la mortalité que l’IRA définie par les deux autres systèmes, mais il convient de noter que l’IRA définie par pRIFLE et KDIGO était également associée à la mortalité. En outre, les différences dans la statistique c pour prédire le temps jusqu’au décès, bien que statistiquement significatives, sont faibles et ne semblent pas nécessairement être cliniquement disparates. Les auteurs concluent qu’une grande proportion d’enfants présentant une IRA de stade 1 définie par la KDIGO et la pRIFLE se situait dans la plage de variabilité normale de la créatinine sérique et que la pROCK peut éviter le surdiagnostic de l’IRA. Ils suggèrent que pROCK devrait être utilisé comme critère de diagnostic de l’insuffisance rénale aiguë chez les enfants.

L’évaluation des critères de diagnostic met généralement l’accent sur l’optimisation de la sensibilité ou de la spécificité. Comme le notent les investigateurs, l’utilisation de critères trop sensibles pour diagnostiquer l’IRA peut conduire les patients à recevoir des tests ou des interventions thérapeutiques potentiellement inutiles et éventuellement coûteux ou invasifs. Cependant, est-ce vraiment le cas, par exemple, que les cliniciens entreprennent une dialyse ou d’autres mesures agressives pour un patient présentant une IRA de stade 1 ? J’en doute sincèrement.

Je dirais que les cliniciens devraient privilégier la sensibilité plutôt que la spécificité que le pROCK exploite, car le risque de progression de l’IRA signifie que les enfants nécessitent plus d’attention, et non moins. En outre, étant donné que la créatinine sérique n’augmente pas tant que la réserve rénale n’a pas été supprimée, l’utilisation d’une définition plus spécifique placerait le clinicien plus en retard par rapport à l’initiation d’une intervention potentielle. L’insuffisance rénale aiguë est un syndrome, et non une maladie, et l’exclusion des diverses maladies dommageables qui en sont la cause est la clé de l’évaluation de l’insuffisance rénale aiguë de stade 1, qui évolue souvent vers des stades plus graves. Il existe donc un risque que l’utilisation de critères plus spécifiques, tels que le pROCK, conduise les cliniciens à ne pas prescrire de tests de suivi de la créatinine pour les patients dont l’IRA a été « exclue » par le pROCK. En effet, l’article original de RIFLE envisageait le « R » de l’acronyme comme désignant un patient « à risque » de dysfonctionnement rénal plutôt qu’une insuffisance rénale aiguë en soi.1

Donc, la conséquence de l’utilisation de critères sensibles, tels que KDIGO, pourrait être la commande d’un autre test sanguin peu coûteux ; la conséquence de l’utilisation de critères spécifiques, tels que pROCK, pourrait être de manquer la brève fenêtre pour arrêter les antibiotiques néphrotoxiques ou pour diagnostiquer un sepsis et administrer des antibiotiques vitaux. Il est possible que le pROCK soit utile pour la recherche et l’étude des résultats liés à l’AKI, mais pour l’utilisation clinique et les études de stratification des risques, cette méthode ne peut pas être considérée comme pleinement évaluée et est, en fait, déficiente.

Les chercheurs ont reconnu que le fait de ne pas contrôler d’autres facteurs pouvant être associés à la mortalité et de ne pas utiliser les critères de débit urinaire étaient des limites de leur étude. Il a été démontré à plusieurs reprises que la surcharge liquidienne (qui représente une mesure indirecte du débit urinaire par rapport à l’apport liquidien) confère de mauvais résultats chez les enfants gravement malades.12 Il est important de noter que le pROCK a été évalué pour l’IRA et les résultats associés en l’absence de surcharge liquidienne. Le concept d’identification des patients à risque d’insuffisance rénale aiguë a été la force motrice du développement de systèmes de stratification du risque qui intègrent la surcharge liquidienne (par exemple, l’indice d’angine rénale13 et le score de lésion rénale due à la surcharge liquidienne14) pour prédire l’insuffisance rénale aiguë de stade 2 et 3 chez les enfants. Étant donné que l’étude actuelle a également trouvé de fortes associations entre l’insuffisance rénale aiguë définie par la pRIFLE et la KDIGO et les mauvais résultats, il n’est pas clair qu’il y ait un avantage majeur à utiliser la souricière plus précise que représente la pROCK jusqu’à ce que la surcharge liquidienne soit évaluée.

Une quête continue du critère de spécificité parfait pour identifier, selon les termes des investigateurs, la « vraie » insuffisance rénale aiguë pourrait avoir des conséquences négatives supplémentaires. La créatinine sérique est bien documentée comme un marqueur tardif et fonctionnel de l’IRA, et le fait qu’un diagnostic d’IRA selon l’un des critères étudiés soit associé à la mortalité témoigne de la nature systémique de ce syndrome et de la nécessité de meilleurs biomarqueurs. En tant que néphrologues, nous avons tendance à nous accrocher à la recherche de la preuve ou du processus parfait (et irréalisable), rejetant ainsi les travaux antérieurs qui ont fait progresser le domaine. Mes préoccupations n’enlèvent rien à l’excellent travail des chercheurs, qui était détaillé et valide (et en fait, je suis sûr que nous testerons pROCK dans l’ensemble de données AWARE). Cependant, la communauté a travaillé dur pour développer et calibrer une définition basée sur le débit de créatinine/urine qui soit acceptable pour tous, faisable et fortement associée à de mauvais résultats. Bien qu’il puisse sembler étrange qu’un pédiatre ne plaide pas en faveur d’un système spécifique à la pédiatrie, l’harmonisation de pRIFLE avec AKIN et RIFLE a été une décision consensuelle importante et a, en fait, permis d’évaluer l’IRA dans la tranche d’âge des adolescents et des jeunes adultes15, ce qui n’aurait pas été possible avec des définitions différentes. Déployer des efforts pour affiner la définition de l’AKI pédiatrique sur la base des seules données de créatinine (au lieu de quelque chose de nouveau, comme les biomarqueurs) nous détournera, je le crains, de l’avancement du domaine.

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