Les personnes souffrant d’apnée du sommeil ont souvent recours à des machines qui forcent l’air dans leur gorge pendant qu’elles dorment, mais un petit essai suggère que deux médicaments combinés pourraient offrir une alternative pharmaceutique.
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Durant des décennies d’expériences en laboratoire et des dizaines d’essais cliniques, les scientifiques ont cherché en vain des médicaments pour vaincre l’apnée obstructive du sommeil, la condition risquée et de plus en plus répandue dans laquelle les voies aériennes supérieures d’une personne s’effondrent de manière répétée pendant le sommeil, ce qui entraîne un bref arrêt de la respiration des dizaines ou des centaines de fois chaque nuit. Aujourd’hui, une nouvelle combinaison de médicaments a ravivé les espoirs.
Une équipe dirigée par des chercheurs de Boston a identifié une paire de médicaments – approuvés pour d’autres utilisations et avec de solides dossiers de sécurité – qui semblent fonctionner de concert pendant le sommeil pour activer les muscles qui dilatent les voies respiratoires supérieures. Dans une étude portant sur 20 patients, les scientifiques ont constaté qu’une combinaison d’atomoxétine et d’oxybutynine, prise sous forme de deux comprimés au coucher, réduisait la fréquence d’obstruction des voies respiratoires des patients, appelée indice d’apnée-hypopnée ou IAH, d’une médiane de 28,5 obstructions horaires sous placebo à 7,5 sous comprimés. Chez les 15 patients présentant les IAH les plus élevés, la réduction médiane a été de 74 %, et chaque patient a connu une réduction d’au moins 50 %, ont rapporté aujourd’hui Andrew Wellman et Luigi Taranto-Montemurro, du Brigham and Women’s Hospital de Boston, lors du congrès international de l’European Respiratory Society à Paris. L’oxygénation sanguine des patients s’est également améliorée de manière frappante, a constaté le groupe.
« Nous n’avons jamais eu une combinaison de médicaments, ou n’importe quel type de médicament, qui améliore systématiquement l’IAH de tout le monde. C’est en fait incroyablement excitant », déclare Sigrid Veasey de l’Université de Pennsylvanie (UPenn), un médecin-chercheur qui étudie le sommeil. C’est « un grand premier pas », ajoute Martina Mason, médecin spécialiste du sommeil à l’hôpital Royal Papworth de Cambridge (Royaume-Uni), qui a coécrit en 2013 une revue de 30 essais médicamenteux antérieurs peu concluants.
L’essai a révélé un résultat potentiellement problématique : Bien que la combinaison de médicaments ait réduit l’IAH des patients, leur nombre d’éveils subconscients – les réveils subtils qui laissent les patients épuisés – est resté élevé. Mais si cette combinaison s’avère sûre et efficace dans des essais plus larges, elle pourrait libérer de nombreux patients souffrant d’apnée du sommeil du remède de référence actuel, les machines encombrantes de « pression positive continue » (CPAP) qui soufflent de l’air dans la gorge pour maintenir les voies respiratoires ouvertes, mais obligent les utilisateurs à porter un masque et un harnais la nuit.
Mason, Veasey et d’autres experts de l’apnée du sommeil avertissent toutefois que les résultats sont extrêmement préliminaires. Ils notent que l’étude pilote, bien qu’en double aveugle et randomisée, n’a inclus qu’un petit nombre de patients qui ont pris la combinaison de médicaments pendant une seule nuit.
La recherche de traitements de l’apnée du sommeil est devenue pressante à mesure que sa prévalence a augmenté, que le non-respect généralisé de la CPAP a été répertorié et que les chercheurs ont documenté les dangers à long terme de la maladie. Outre une somnolence diurne persistante, les personnes souffrant d’apnée du sommeil – environ 13 % des hommes et 6 % des femmes âgés de 30 à 70 ans aux États-Unis – courent un risque plus élevé de dépression, de troubles cognitifs, d’hypertension artérielle, de crise cardiaque, d’accident vasculaire cérébral et de décès prématuré. On pense que l’épidémie d’obésité augmente l’incidence de l’apnée du sommeil, bien que les personnes minces puissent également en être atteintes.
Wellman, un médecin qui étudie l’apnée du sommeil depuis 2001, a commencé à tester divers médicaments pour cette condition dans des essais cliniques il y a plus de 10 ans. « J’avais abandonné, vraiment », se souvient-il. Puis, en 2015, un postdoc enthousiaste, Taranto-Montemurro, est arrivé dans son laboratoire. Wellman l’a laissé à contrecœur lancer un nouvel essai d’une combinaison de médicaments suggérée par des études animales d’autres laboratoires. « Je n’en étais pas vraiment heureux », dit Wellman, « jusqu’à ce que, tout à coup, les données commencent à arriver. »
L’atomoxétine, approuvée par la Food and Drug Administration américaine en 2002 pour traiter le trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention, augmente la messagerie dans le cerveau par la norépinéphrine, un neurotransmetteur excitateur, dont les niveaux diminuent normalement de façon marquée pendant le sommeil. Donner un médicament stimulant au moment du coucher semble contre-intuitif. Mais des travaux sur des animaux menés par Richard Horner, physiologiste du sommeil à l’université de Toronto au Canada, ont montré que l’injection à des rats d’un médicament imitant la norépinéphrine dans une zone du tronc cérébral qui contrôle le nerf hypoglosse, lequel actionne les muscles des voies respiratoires supérieures, améliorait l’activité du génioglosse, un gros muscle de la langue qui est essentiel pour maintenir la gorge ouverte. Le médicament n’a été efficace de manière constante que pendant le sommeil à mouvements oculaires non rapides, et non pendant le sommeil à mouvements oculaires rapides (REM), lorsque les muscles de la gorge sont particulièrement enclins à se relâcher et à s’effondrer, aggravant ainsi l’apnée du sommeil.
L’autre moitié de la combinaison, l’oxybutynine, améliore la réactivité du génioglosse pendant le sommeil REM. Là encore, les travaux de l’équipe de Horner ont fourni l’indice crucial. Elle a découvert que pendant le sommeil paradoxal, le neurotransmetteur acétylcholine agit sur certains récepteurs du nerf hypoglosse pour inhiber puissamment l’activation du génioglosse. L’oxybutynine, Wellman et Taranto-Montemurro le savaient, bloque l’action de l’acétylcholine sur les mêmes récepteurs – et elle avait une longue expérience en tant que médicament commercialisé utilisé depuis des décennies pour traiter l’hyperactivité vésicale.
Alors que la paire de médicaments progresse dans les essais cliniques, les spécialistes de l’apnée du sommeil surveilleront si les médicaments réduisent effectivement les éveils subconscients et améliorent la qualité du sommeil. « Que se passe-t-il si vous pouvez améliorer l’IAH, les obstructions, mais que les patients sont aussi somnolents qu’avant le traitement ? », demande Leszek Kubin, de l’UPenn, un neurophysiologiste qui étudie les mécanismes des troubles respiratoires du sommeil.
Les chercheurs de l’étude proposent que les éveils des patients peuvent être dus aux instruments invasifs qui leur sont fixés pendant la nuit, et à l’inconfort associé. Et ils notent que chez les 13 patients présentant les IAH les plus élevés, le nombre d’éveils a diminué de manière statistiquement significative avec la combinaison de pilules.
Certains parient déjà que la paire de médicaments, dont le brevet d’utilisation dans l’apnée du sommeil devrait être publié le mois prochain, trouvera un marché important et impatient. Apnimed, Inc, une nouvelle société de Cambridge, Massachusetts, créée pour commercialiser la découverte, a récemment obtenu 25 millions de dollars de Morningside Venture Capital à Newton, Massachusetts. Elle prévoit un essai de phase II impliquant plus de 100 patients, afin d’étudier le dosage et les effets secondaires, déclare le PDG Larry Miller. (Wellman et Taranto-Montemurro ont un intérêt financier dans l’entreprise mais ne sont pas impliqués dans la planification ou la réalisation de l’essai.)
Les médecins du sommeil notent que les effets secondaires non liés à la respiration peuvent faire de l’association de médicaments un non-partant pour certains patients souffrant d’apnée du sommeil. Dans une population à risque d’hypertension et d’infarctus, il faudra surveiller les effets stimulants de l’atomoxétine. Et l’effet modérateur de l’oxybutynine sur l’activité des muscles de la vessie pourrait s’avérer problématique pour un groupe typique de personnes souffrant d’apnée du sommeil : « Les hommes âgés qui ont du mal à uriner la nuit », explique J. Steven Poceta, médecin spécialiste du sommeil à la Scripps Clinic Torrey Pines de San Diego, en Californie. Il n’en reste pas moins qu’il est enthousiasmé par les promesses de cette association médicamenteuse. « Cela pourrait être formidable pour beaucoup de gens. »
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