Traitement de la douleur chronique : antidépresseurs, antiépileptiques et antiarythmiques

Abstract

La douleur chronique est complexe sur le plan physiologique et il existe de nombreuses influences sur l’expérience de la douleur. L’approche du traitement doit donc être multimodale, avec souvent un certain nombre d’interventions différentes, physiques et psychologiques, délivrées en parallèle. La pharmacothérapie joue un rôle important dans la gestion de la douleur persistante et la prescription de médicaments appropriés est l’un des rôles clés du médecin de la douleur. Les analgésiques standard tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l’acétaminophène, seuls ou associés à des opioïdes mineurs comme la codéine, ont souvent été prescrits avant que le patient ne soit orienté vers la clinique de la douleur. L’utilisation d’opioïdes forts est de plus en plus courante.

Un certain nombre d’autres classes de médicaments (« non analgésiques ») ont des effets neurochimiques importants sur le traitement de la douleur et sont fréquemment utilisés par les médecins de la douleur lorsque les traitements de première ligne n’ont pas réussi à fournir un soulagement adéquat de la douleur. Les douleurs associées à des lésions ou à un dysfonctionnement du système nerveux (syndromes de douleur neuropathique et centrale) sont souvent réfractaires à la thérapie analgésique conventionnelle et c’est dans ce spectre de troubles que les médicaments non analgésiques sont le plus fréquemment utilisés.

Cet article décrira la justification et l’utilisation clinique des médicaments antidépresseurs, antiépileptiques et antiarythmiques dans la clinique de la douleur.

Médicaments antidépresseurs

Près de 50 % des patients souffrant de douleur souffrent de dépression, mais les antidépresseurs sont prescrits dans la clinique de la douleur pour leurs effets analgésiques spécifiques (plutôt que pour modifier l’humeur). La présence d’un effet distinct sur la douleur est confirmée par un certain nombre d’observations : (i) les doses nécessaires pour améliorer la douleur sont souvent plus faibles que celles utilisées pour traiter la dépression ; (ii) à ces doses, le début de l’activité est plus rapide ; (iii) l’efficacité analgésique est généralement obtenue chez des patients non déprimés et n’est pas corrélée à l’amélioration de l’humeur chez les patients déprimés ; et (iv) les médicaments sont utiles dans la douleur aiguë et expérimentale.

Le mécanisme exact de l’action analgésique de ces médicaments est encore inconnu. Cependant, on pense généralement que leur efficacité est liée au blocage central de l’absorption des monoamines du système nerveux central (SNC), en particulier la sérotonine et/ou la norépinéphrine, en plus d’autres neurotransmetteurs. Ils peuvent modifier le traitement nociceptif en prolongeant l’activité synaptique de ces monoamines, renforçant ainsi l’action inhibitrice descendante dans la moelle épinière en plus des effets monoaminergiques ailleurs dans le SNC.1 Les médicaments bloquent également, à des degrés divers, un certain nombre d’autres types de récepteurs impliqués dans le traitement de la douleur, notamment les récepteurs α-adrénergiques, H1-histaminiques et N-méthyl-d-aspartate (NMDA). Ils peuvent également avoir des effets bloquants sur les canaux calciques et sodiques et être faiblement stimulants au niveau des récepteurs μ-opioïdes. Les médicaments les mieux étudiés et les plus utilisés sont les antidépresseurs tricycliques de première génération, notamment l’amitriptyline, la doxépine, la clomipramine et la dosulépine. Ce sont des inhibiteurs mixtes de la recapture, c’est-à-dire qu’ils ont à la fois des effets noradrénergiques et sérotoninergiques.

Les effets secondaires (qui limitent couramment leur utilisation) comprennent la sédation et les effets anticholinergiques, notamment la sécheresse buccale. La constipation et la rétention urinaire sont moins fréquentes mais bien documentées. Les médicaments ont un certain nombre d’effets sur le cœur, notamment le ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire et intraventriculaire. Les effets secondaires cardiaques sont importants car ils peuvent empêcher l’utilisation de ces médicaments chez les patients présentant des troubles de la conduction cardiaque ou un infarctus récent.

Beaucoup pensent que les inhibiteurs mixtes de la recapture comme l’amitriptyline sont plus efficaces que les agents sélectifs, soulignant l’importance des voies sérotoninergiques et noradrénergiques dans la perception de la douleur. Ces médicaments peuvent également soulager d’autres symptômes courants chez les patients souffrant de douleur chronique, comme les troubles du sommeil. Il est important de noter que, bien que les antidépresseurs soient utilisés depuis plus de trente ans pour gérer la douleur neuropathique, au Royaume-Uni, aucun antidépresseur ne dispose d’une licence de produit pour cette indication.

Utilisation clinique des antidépresseurs

Les antidépresseurs tricycliques restent l’un des traitements de première intention de la douleur neuropathique. Il existe un grand nombre d’essais cliniques randomisés et contrôlés, principalement chez des patients souffrant de névralgie post-herpétique, de neuropathie diabétique douloureuse et de douleur centrale, avec des preuves montrant le bénéfice des antidépresseurs.2 Le nombre nécessaire pour traiter (NNT) pour obtenir >50% de soulagement de la douleur est de ∼2,5.3 Ces données cliniques entérinent l’importance de l’activité sérotonergique et noradrénergique dans l’effet analgésique. Des études comparatives montrent que les médicaments à effet noradrénergique et sérotoninergique équilibré sont plus efficaces, avec des NNT plus faibles que les médicaments à effet noradrénergique prédominant (nortriptyline, maprotiline) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Globalement, les antidépresseurs tricycliques sont efficaces pour soulager les douleurs neuropathiques. Sur 100 patients à qui l’on prescrit des antidépresseurs pour des douleurs neuropathiques, 30 obtiendront >50% de soulagement de la douleur, 30 auront des effets indésirables mineurs et quatre arrêteront le traitement en raison d’effets indésirables majeurs.

Problèmes pratiques de prescription

Les médicaments sont généralement prescrits à raison d’une dose par jour, la nuit. Il est important de prévenir les patients des effets sédatifs de ces médicaments (qui peuvent souvent être un avantage chez ceux dont le sommeil est perturbé par la douleur). La plupart des patients se sentiront encore un peu sédatés le matin pendant les premiers jours du traitement, mais ils deviendront souvent tolérants à cet effet en 3 ou 4 jours. Si la somnolence diurne persiste, le médicament doit être pris plus tôt dans la soirée. Les effets bénéfiques sur le sommeil apparaissent généralement en quelques jours alors que l’amélioration de la douleur prendra une semaine ou plus. La pharmacocinétique varie considérablement d’un individu à l’autre, de sorte que les doses requises sont très variables. Les doses typiques sont indiquées dans le tableau 1. Les médicaments doivent être titrés en fonction de leur efficacité ou jusqu’à ce que les effets secondaires empêchent l’augmentation de la dose.

Médicaments antiépileptiques

Les médicaments antiépileptiques sont largement utilisés dans les cliniques de la douleur pour traiter les douleurs neuropathiques. Ils ont une longue expérience à cet égard, la phénytoïne ayant été utilisée pour la première fois au début des années 1940 pour le traitement de la névralgie du trijumeau. Par la suite, la carbamazépine a été étudiée et s’est avérée efficace pour soulager cette affection. Il existe un bon soutien dans la littérature pour l’utilisation des médicaments antiépileptiques dans le traitement de la névralgie post-herpétique, de la névralgie du trijumeau et de la neuropathie diabétique douloureuse4. Cela a conduit à leur utilisation dans d’autres conditions de douleur neuropathique telles que la douleur post-AVC, la douleur du membre fantôme et la douleur après une lésion de la colonne vertébrale, bien que les preuves publiées pour leur utilisation dans ces conditions soient moins robustes.

Mécanisme d’action

Les médicaments antiépileptiques agissent de plusieurs façons différentes, qui ont toutes une pertinence pour leur effet sur la douleur.5 Certains médicaments ont plus d’un mécanisme d’action. Plusieurs mécanismes physiopathologiques sont responsables de la douleur neuropathique et nous savons maintenant qu’il peut y avoir des points communs mécanistiques dans différents groupes de diagnostic et que des patients qui ont un diagnostic similaire peuvent avoir différents mécanismes responsables de leur douleur. La polypharmacie utilisant différents antiépileptiques ou des antiépileptiques associés à d’autres classes de médicaments, notamment des antidépresseurs, représente une approche rationnelle. Les doses typiques sont décrites dans le tableau 2.

Les anciens antiépileptiques tels que la phénytoïne et la carbamazépine réduisent l’excitabilité neuronale par un blocage des canaux sodiques en fonction de la fréquence. La phénytoïne est aujourd’hui peu utilisée, bien qu’administrée par voie i.v., elle peut avoir une certaine utilité dans la gestion des poussées aiguës de douleur neuropathique.6 La carbamazépine reste le traitement de choix de la névralgie du trijumeau. Environ 70 % des patients obtiennent un soulagement significatif de la douleur. Elle entraîne à la fois une réduction de l’intensité de la douleur, des paroxysmes douloureux et des stimuli déclencheurs. L’oxcarbazépine est un médicament plus récent, chimiquement apparenté, dont le profil d’effets secondaires est plus favorable.

La lamotrigine a également une action au niveau des canaux sodiques et supprime probablement par ce mécanisme la libération neuronale de glutamate, un acide aminé excitateur impliqué dans l’hyperexcitabilité neuronale centrale et la douleur persistante. Le médicament s’est révélé bénéfique chez les patients souffrant de douleurs centrales et comme traitement d’appoint de la névralgie du trijumeau. Il a été utilisé dans d’autres types de douleurs neuropathiques. Le valproate de sodium élève probablement les niveaux de l’acide aminé inhibiteur GABA dans le système nerveux central et, par potentialisation des fonctions GABAergiques, en particulier dans le cerveau, inhibe la douleur.

La gabapentine est un médicament antiépileptique qui, malgré son nom, n’a aucune interaction avec les récepteurs GABA ou le métabolisme du GABA. Elle semble avoir une action inhibitrice sur les canaux calciques voltage-dépendants où elle bloque la sous-unité α2δ, qui est régulée à la hausse dans les modèles expérimentaux de douleur. Bien que l’on ne sache pas quelle fonction, le cas échéant, la gabapentine joue dans la modulation du flux des canaux calciques, les effets sur l’influx calcique intracellulaire perturberaient toute une série d’événements activés par le NMDA impliqués dans la sensibilisation centrale. L’efficacité est comparable à celle des agents plus anciens, mais il est remarquable pour son profil d’effets secondaires favorable, son absence d’interactions et sa pharmacocinétique simple.

La prégabaline est un médicament plus récemment développé qui (comme la gabapentine) est autorisé pour le traitement de la douleur neuropathique périphérique. Elle aussi agit sur la sous-unité α2δ des canaux calciques voltage-dépendants, bien que ses propriétés pharmacocinétiques ne soient pas identiques à celles de la gabapentine. Ce médicament a été bien étudié dans le traitement de la neuropathie diabétique douloureuse et de la névralgie post-herpétique.78 Son efficacité et son profil d’effets secondaires sont similaires à ceux de la gabapentine, mais il est plus facile à titrer et peut être administré deux fois plutôt que trois par jour.

Effets secondaires des antiépileptiques

Les effets secondaires des antiépileptiques rapportés dans les essais cliniques concernent généralement la toxicité aiguë. Un titrage soigneux de la dose peut minimiser la probabilité d’effets indésirables. Les informations concernant les effets indésirables à plus long terme peuvent être tirées en partie de l’utilisation de ces médicaments pour le traitement de l’épilepsie. Les effets secondaires des médicaments antiépileptiques sont généralement ceux qui affectent le SNC, les systèmes gastro-intestinaux et hématologiques. Les effets indésirables mineurs associés à l’utilisation des médicaments antiépileptiques sont fréquents mais ne conduisent pas toujours à l’arrêt du traitement. Les données sont insuffisantes pour établir des comparaisons solides entre les médicaments en ce qui concerne les effets indésirables très rares. La prescription pratique de ces médicaments est également influencée par un certain nombre de questions pharmacocinétiques importantes, notamment une absorption orale variable, l’induction d’enzymes hépatiques et une liaison protéique importante. Les cliniciens doivent être conscients des nombreuses interactions que ces médicaments ont avec d’autres médicaments. Les effets secondaires importants des médicaments antiépileptiques sont résumés dans le tableau 3.

Anesthésiques locaux et antiarythmiques

Après une lésion nerveuse, les germes axonaux en régénération peuvent former des neuromates qui, comme les ganglions de la racine dorsale, présentent une activité électrique spontanée. Cette activité résulte, au moins en partie, d’une altération de la quantité et de la disposition des protéines des canaux ioniques. Ces décharges peuvent fournir une entrée afférente soutenue à la moelle épinière à partir du nerf endommagé et peuvent être auto-entretenues ou persister longtemps après la disparition du stimulus déclencheur. Outre les médicaments antiépileptiques (décrits ci-dessus), on observe que les médicaments anesthésiques locaux et les antiarythmiques suppriment cette hyperexcitabilité par le biais d’un blocage non spécifique des canaux sodiques. De plus, la lidocaïne à faible dose peut bloquer l’activité provoquée par le glutamate dans la corne dorsale de la moelle épinière.

La lidocaïne administrée par voie systémique a été initialement rapportée comme efficace pour le soulagement de la douleur postopératoire et plus récemment pour la réduction de la douleur de désafférentation, de la douleur centrale et de la neuropathie diabétique.9 Les résultats des essais contrôlés randomisés de la lidocaïne i.v. évaluent les changements aigus des niveaux de douleur et, bien qu’intéressants et informatifs, ne sont pas utiles dans la gestion de la douleur neuropathique chronique. Le médicament n’est pas adapté à une utilisation à long terme car il ne peut être administré par voie orale, mais il continue d’être utilisé par voie i.v. pour prédire l’utilité éventuelle d’autres médicaments stabilisateurs de membrane, bien que cette pratique ne soit pas soutenue par la littérature. La lidocaïne à 5 % est disponible sous forme de timbre de 10 × 14 cm avec un support en polyéthylène et il a été démontré qu’elle était efficace et tolérable dans la prise en charge de la névralgie post-zostérienne10. Des données ouvertes suggèrent qu’elle pourrait également être utile dans d’autres syndromes de douleur neuropathique tels que la douleur post-thoracotomie et le syndrome de douleur régionale complexe (CRPS).

La mexilétine est l’analogue oral de la lidocaïne et a été étudiée dans un certain nombre de modèles de douleur chronique (neuropathique et centrale) avec des résultats contradictoires et globalement décevants. Les effets secondaires gastro-intestinaux de la mexilétine sont très fréquents et limitent souvent le traitement ; d’autres problèmes incluent l’aggravation des arythmies existantes et des symptômes neurologiques (en particulier les tremblements). L’utilisation d’autres agents antiarythmiques est désormais exclue en raison de l’incidence des effets indésirables graves.