Tamoxifène versus inhibiteurs de l’aromatase

Bien que le tamoxifène soit encore largement considéré comme le traitement endocrinien adjuvant standard pour les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein localisé, à condition qu’il soit positif aux récepteurs hormonaux, il existe des problèmes de récidive et d’effets indésirables. Des réserves ont récemment été exprimées quant à la place future du tamoxifène, et l’on a fait valoir qu’il était temps de passer du tamoxifène aux inhibiteurs de l’aromatase par voie orale.

On a présenté un bref rapport sur certains des résultats de l’essai ATAC (partie de l’étude CORE) sur 9366 femmes, qui devait se poursuivre pendant 5 ans, et dont une partie consistait à comparer directement le tamoxifène avec l’anastrozole, un inhibiteur de l’aromatase . La conclusion était que l’anastrozole devait être le traitement privilégié dans ce cas. Après un suivi médian de 68 mois, l’anastrozole a prolongé de manière significative la survie sans maladie (575 événements avec l’anastrozole contre 651 avec le tamoxifène ; hazard ratio = 0,87 ; 95% CI = 0,78, 0,97), a prolongé le temps jusqu’à la récidive et a réduit de manière significative les métastases à distance (324 contre 375) et les cancers du sein controlatéraux. Il y a eu moins d’abandons avec l’anastrozole qu’avec le tamoxifène, reflétant apparemment le fait que l’anastrozole était également associé à moins d’effets indésirables (en particulier des problèmes gynécologiques et des événements vasculaires), bien que l’arthralgie et les fractures aient augmenté.

Les rôles du tamoxifène et des inhibiteurs de l’aromatase en tant que traitement adjuvant du cancer du sein précoce chez les femmes ménopausées ont été examinés, en distinguant trois approches : le remplacement du tamoxifène en tant que traitement adjuvant pendant 5 ans (traitement adjuvant précoce), le séquençage du tamoxifène avant ou après un inhibiteur de l’aromatase pendant les 5 premières années (traitement adjuvant séquentiel précoce), ou l’utilisation d’un inhibiteur de l’aromatase après 5 ans de tamoxifène (traitement adjuvant prolongé) . En bref, les conclusions étaient qu’au moment de l’enquête, il y avait peu à choisir entre les trois méthodes en termes d’équilibre entre les avantages et les inconvénients. Cependant, comme d’autres, les auteurs ont souligné que les agents de ce type s’avèrent supérieurs au tamoxifène dans la prévention de la récidive de la maladie.

Il pourrait bien y avoir un rôle pour une thérapie combinée avec à la fois le tamoxifène et un inhibiteur de l’aromatase si l’on veut atteindre un équilibre optimal entre les avantages et les inconvénients, comme le suggère une étude sur une combinaison de tamoxifène et d’exémestane pendant 8 semaines chez 33 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein . L’absence d’effets indésirables endocriniens était frappante.

D’autres ont suggéré que les patientes soient traitées pendant une période avec le tamoxifène, puis passent à l’anastrozole pour le suivi. Un rapport sur l’essai ABCSG 8 et l’essai ARNO 95 (qui étaient tous deux des études prospectives ouvertes) a fourni des informations sur cette approche . Les femmes atteintes d’un cancer du sein précoce hormono-sensible qui avaient pris du tamoxifène oral adjuvant à raison de 20 ou 30 mg/jour pendant 2 ans ont été randomisées pour recevoir de l’anastrozole oral à raison de 1 mg/jour (n = 1618) ou du tamoxifène à raison de 20 ou 30 mg/jour (n = 1606) pour le reste de leur traitement adjuvant. Après un suivi médian de 28 mois, on a constaté une réduction hautement significative de 40 % du risque d’événement avec l’anastrozole par rapport au tamoxifène (67 contre 110 événements ; hazard ratio = 0,60 ; IC à 95 % = 0,44, 0,81). Il y a eu significativement plus de fractures mais significativement moins de cas de thrombose chez les personnes ayant pris de l’anastrozole que chez celles ayant pris du tamoxifène. Ces données apportent un soutien au passage du tamoxifène à l’anastrozole chez les patientes qui ont pris du tamoxifène adjuvant pendant 2 ans.

Bien que le tamoxifène ait augmenté la densité minérale osseuse dans les essais cliniques, il est moins évident que cela affecte significativement les taux de fractures dans la pratique ordinaire. Dans une étude cas-témoins basée sur la population chez des femmes âgées de 50 ans ou plus dans une province canadienne, 11 096 femmes ayant subi des fractures ostéoporotiques (impliquant les vertèbres, le poignet ou la hanche) ont été comparées à 33 209 femmes qui n’avaient pas eu de fractures . Les fractures ostéoporotiques étaient moins nombreuses chez celles qui prenaient actuellement du tamoxifène (RC univarié = 0,68 ; IC à 95 % = 0,55, 0,84). Après contrôle des diagnostics démographiques et médicaux connus pour affecter le risque de fractures, l’utilisation actuelle du médicament était associée à un risque global significativement réduit de fractures ostéoporotiques (OR ajusté = 0,68). Cependant, ni l’utilisation récente ni le passé lointain du tamoxifène n’ont été associés à une réduction du risque.

Les effets indésirables du tamoxifène sur l’endomètre (y compris l’induction de fibromes, de polypes et de cancer de l’endomètre) sont depuis longtemps préoccupants, et on tente maintenant de trouver des moyens de prévenir ou de renverser ces complications, ou de trouver un traitement alternatif qui ne comporte pas ces risques. Là encore, l’expérience prometteuse des inhibiteurs de l’aromatase figure en bonne place dans les recommandations actuelles.

Dans une étude prospective menée chez 77 femmes consécutives atteintes d’un cancer du sein post-ménopausique et devant commencer un traitement endocrinien pour ce cancer, l’utilisation du tamoxifène ou d’un inhibiteur de l’aromatase a entraîné une augmentation significative de l’épaisseur de l’endomètre et du volume de l’utérus après 3 mois . En outre, le tamoxifène a provoqué des kystes et des polypes endométriaux et a augmenté la taille des fibromes préexistants. En revanche, les inhibiteurs de l’aromatase n’ont pas stimulé la croissance de l’endomètre et n’ont pas été associés à une pathologie endométriale. De plus, ils ont réduit l’épaisseur de l’endomètre et le volume de l’utérus chez les patientes qui avaient déjà pris du tamoxifène.

Cette étude a une nouvelle fois confirmé que des problèmes endométriaux peuvent être induits par le tamoxifène au début du traitement ; et que ces problèmes ne se posent pas avec les inhibiteurs de l’aromatase, qui peuvent en fait réduire les modifications endométriales induites par le tamoxifène. L’idée que les nouveaux inhibiteurs de l’aromatase par voie orale pourraient bien remplacer le tamoxifène dans le traitement du cancer du sein a été provisoirement avancée en et est maintenant soutenue par certains des documents cités ci-dessus, ainsi que par le consensus d’un groupe d’experts. Citant les données d’efficacité et d’innocuité de l’anastrozole, de l’exémestane et du létrozole, les auteurs ont conclu que les inhibiteurs de l’aromatase de troisième génération peuvent être considérés comme un traitement de première intention du cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs chez les femmes ménopausées et peuvent également être utilisés pour le traitement préopératoire du cancer du sein.