SEROQUEL XR – Pharmacologie fumarate de quétiapine

Essais à court terme – Adultes

L’efficacité de SEROQUEL XR dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée dans 1 essai à court terme, L’efficacité de SEROQUEL XR dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée dans un essai à court terme de 6 semaines, à dose fixe, contrôlé par placebo, mené auprès de patients hospitalisés et de patients externes atteints de schizophrénie (n=573) qui répondaient aux critères du DSM-IV pour la schizophrénie. SEROQUEL XR (une fois par jour) a été administré à raison de 300 mg au jour 1, et la dose a été augmentée à 400 mg ou 600 mg au jour 2, ou à 800 mg au jour 3. Le critère d’évaluation principal était le changement par rapport aux valeurs de départ du score total de l’échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS) à la fin du traitement (jour 42). Les doses de SEROQUEL XR de 400 mg, 600 mg et 800 mg une fois par jour étaient supérieures au placebo pour le score total PANSS au jour 42 (étude 1 du tableau 26).

Essais à court terme -Adolescents (âgés de 13 à 17 ans)

L’efficacité de SEROQUEL XR dans le traitement de la schizophrénie chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) a été étayée par un essai de 6 semaines, en double aveugle, contrôlé par placebo. Les patients qui répondaient aux critères diagnostiques du DSM-IV pour la schizophrénie ont été répartis au hasard dans l’un des trois groupes de traitement : SEROQUEL 400 mg/jour (n=73), SEROQUEL 800 mg/jour (n=74), ou placebo (n=75). Le médicament à l’étude a été initié à 50 mg/jour et, le deuxième jour, augmenté à 100 mg/par jour (divisé et administré deux ou trois fois par jour). Par la suite, la dose a été augmentée jusqu’à la dose cible de 400 mg/jour ou 800 mg/jour en utilisant des incréments de 100 mg/jour, divisés et administrés deux ou trois fois par jour. La principale variable d’efficacité était le changement moyen par rapport à la ligne de base de l’échelle totale des syndromes positifs et négatifs (PANSS). SEROQUEL à 400 mg/jour et 800 mg/jour a été supérieur au placebo dans la réduction du score total PANSS (étude 2 du tableau 26).

Essais de maintenance

Dans un essai à plus long terme (étude 3), adultes ambulatoires cliniquement stables (n=171) répondant aux critères du DSM-IV pour la schizophrénie et qui sont restés stables après 16 semaines de traitement ouvert avec des doses flexibles de SEROQUEL XR (400 mg/jour-800 mg/jour) ont été randomisés pour recevoir un placebo ou pour continuer leur SEROQUEL XR actuel (400 mg/jour-800 mg/jour) pour l’observation d’une éventuelle rechute pendant la phase de continuation (entretien) en double aveugle. La stabilisation pendant la phase en ouvert était définie comme le fait de recevoir une dose stable de SEROQUEL XR et d’avoir un CGI-S≤4 et un score PANSS ≤60 du début à la fin de cette phase en ouvert (sans augmentation de ≥10 points du score total PANSS). La rechute pendant la phase en double aveugle a été définie par une augmentation ≥30% du score total PANSS, ou un score CGI-Improvement de ≥6, ou une hospitalisation due à une aggravation de la schizophrénie, ou la nécessité de tout autre médicament antipsychotique. Les patients sous SEROQUEL XR ont présenté un délai de rechute statistiquement significatif plus long que les patients sous placebo (figure 1).

Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier du délai de rechute schizophrénique (étude 3)

PLA Placebo. QTP Quétiapine. XR Libération prolongée.

Note : les résultats sont issus de l’analyse intermédiaire.

Trouble bipolaire I, épisodes maniaques ou mixtes

Adultes

L’efficacité de SEROQUEL XR dans le traitement aigu des épisodes maniaques a été établie dans un essai de 3 semaines, L’efficacité de SEROQUEL XR dans le traitement aigu des épisodes maniaques a été établie dans un essai de 3 semaines contrôlé par placebo (étude 1 du tableau 27) chez des patients répondant aux critères du DSM-IV pour le trouble bipolaire I avec épisodes maniaques ou mixtes, avec ou sans caractéristiques psychotiques (N=316). Les patients ont été hospitalisés pendant au moins 4 jours au moment de la randomisation. Les patients randomisés pour SEROQUEL XR ont reçu 300 mg le premier jour et 600 mg le deuxième jour. Par la suite, la dose pouvait être ajustée entre 400 mg et 800 mg par jour.

Le principal instrument d’évaluation utilisé pour évaluer les symptômes maniaques dans ces essais était l’échelle d’évaluation de la manie de Young (YMRS), une échelle de 11 éléments évalués par un clinicien, traditionnellement utilisée pour évaluer le degré de symptômes maniaques dans une fourchette allant de 0 (aucune caractéristique maniaque) à 60 (score maximal). SEROQUEL XR était supérieur au placebo dans la réduction du score total de l’YMRS à la semaine 3.

L’efficacité de SEROQUEL dans le traitement des épisodes maniaques aigus a également été établie dans 3 essais contrôlés par placebo chez des patients répondant aux critères du DSM-IV pour le trouble bipolaire I avec épisodes maniaques. Ces essais incluaient des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques et excluaient les patients présentant des cycles rapides et des épisodes mixtes. Parmi ces essais, deux étaient des monothérapies (12 semaines) et un était un traitement d’appoint (3 semaines) au lithium ou au divalproex. Les principaux résultats de ces essais étaient la variation du score YMRS par rapport au début de l’étude à 3 et 12 semaines pour la monothérapie et à 3 semaines pour le traitement d’appoint. Le traitement d’appoint est défini comme l’initiation simultanée ou l’administration ultérieure de SEROQUEL avec du lithium ou du divalproex.

Les résultats des essais sont les suivants :

Monothérapie

Dans deux essais de 12 semaines (n=300, n=299) comparant SEROQUEL à un placebo, SEROQUEL était supérieur au placebo dans la réduction du score total YMRS aux semaines 3 et 12. La majorité des patients de ces essais prenant SEROQUEL avaient une posologie comprise entre 400 mg/jour et 800 mg/jour (études 2 et 3 du tableau 27).

Traitement d’appoint

Dans un essai contrôlé par placebo de 3 semaines, 170 patients atteints de manie bipolaire (YMRS ≥20) ont été randomisés pour recevoir SEROQUEL ou un placebo comme traitement d’appoint au lithium ou au divalproex. Les patients pouvaient ou non avoir reçu un traitement adéquat par lithium ou divalproex avant la randomisation. SEROQUEL était supérieur au placebo lorsqu’il était ajouté au lithium ou au divalproex seul dans la réduction du score total de l’YMRS. La majorité des patients de cet essai prenant SEROQUEL ont été dosés dans une fourchette comprise entre 400 mg/jour et 800 mg/jour (étude 4 du tableau 27).

Enfants et adolescents (10-17 ans)

L’efficacité de SEROQUEL XR dans le traitement aigu des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire I chez les enfants et les adolescents (10 – 17 ans) a été extrapolée à partir d’un essai multicentrique de 3 semaines, à double insu, contrôlé par placebo. Les patients qui répondaient aux critères diagnostiques du DSM-IV pour un épisode maniaque ont été répartis au hasard dans l’un des trois groupes de traitement : SEROQUEL 400 mg/jour (n=95), SEROQUEL 600 mg/jour (n=98), ou placebo (n=91). Le médicament à l’étude a été initié à 50 mg/jour et, le deuxième jour, augmenté à 100 mg/jour (doses divisées administrées deux ou trois fois par jour). Par la suite, la dose a été augmentée jusqu’à une dose cible de 400 mg/jour ou 600 mg/jour par paliers de 100 mg/jour, administrée en doses fractionnées deux ou trois fois par jour. La principale variable d’efficacité était le changement moyen par rapport à la ligne de base du score total de l’YMRS. SEROQUEL 400 mg/jour et 600 mg/jour ont été supérieurs au placebo dans la réduction du score total de l’YMRS (étude 5 du tableau 27).

Trouble bipolaire, épisodes dépressifs

Adultes

L’efficacité de SEROQUEL XR pour le traitement aigu des épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire chez les patients répondant aux critères du DSM-IV pour le trouble bipolaire a été établie dans une étude de 8 semaines, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (N=280 patients externes). Cette étude comprenait des patients atteints de troubles bipolaires I et II, ainsi que des patients présentant ou non un cycle rapide. Les patients randomisés pour SEROQUEL XR ont reçu 50 mg le jour 1, 100 mg le jour 2, 200 mg le jour 3 et 300 mg le jour 4 et après.

Le principal instrument d’évaluation utilisé pour évaluer les symptômes dépressifs était l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS), une échelle de 10 points évaluée par un clinicien et dont les scores varient de 0 (absence de caractéristiques dépressives) à 60 (score maximal). Le critère d’évaluation principal était la variation du score MADRS par rapport aux valeurs initiales à la semaine 8. SEROQUEL XR était supérieur au placebo en ce qui concerne la réduction du score MADRS à la semaine 8 (étude 6 dans le tableau 28).

L’efficacité de SEROQUEL dans le traitement des épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire a été établie dans 2 études identiques de 8 semaines, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo (N=1045). Ces études comprenaient des patients atteints de trouble bipolaire I ou II, avec ou sans cycle rapide. Les patients randomisés pour SEROQUEL ont reçu des doses fixes de 300 mg ou 600 mg une fois par jour.

Le principal instrument d’évaluation utilisé pour évaluer les symptômes dépressifs dans ces études était le MADRS. Le critère d’évaluation principal dans les deux études était le changement par rapport aux valeurs initiales du score MADRS à la semaine 8. Dans les deux études, SEROQUEL était supérieur au placebo en ce qui concerne la réduction du score MADRS à la semaine 8 (études 7 et 8 du tableau 28). Dans ces études, aucun avantage supplémentaire n’a été observé avec la dose de 600 mg. Pour le groupe recevant la dose de 300 mg, des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo ont été observées dans la qualité de vie globale et la satisfaction liée à divers domaines de fonctionnement, mesurées à l’aide du Q-LES-Q(SF).

Traitement d’entretien en tant qu’adjuvant au lithium ou au Divalproex

L’efficacité de SEROQUEL dans le traitement d’entretien du trouble bipolaire I a été établie dans 2 essais contrôlés par placebo chez des patients (n=1326) répondant aux critères du DSM-IV pour le trouble bipolaire I (études 9 et 10). Ces essais incluaient des patients dont l’épisode le plus récent était maniaque, dépressif ou mixte, avec ou sans caractéristiques psychotiques. Dans la phase ouverte, les patients devaient être stables sous SEROQUEL plus lithium ou divalproex pendant au moins 12 semaines pour pouvoir être randomisés. En moyenne, les patients ont été stabilisés pendant 15 semaines. Dans la phase de randomisation, les patients ont poursuivi le traitement par le lithium ou le divalproex et ont été randomisés pour recevoir soit SEROQUEL (administré deux fois par jour pour un total de 400 mg/jour à 800 mg/jour), soit un placebo. Environ 50 % des patients avaient abandonné le groupe SEROQUEL au jour 280 et 50 % du groupe placebo au jour 117 du traitement en double aveugle. Le principal critère d’évaluation dans ces études était le délai de récurrence d’un événement d’humeur (épisode maniaque, mixte ou dépressif). Un événement d’humeur était défini comme l’initiation d’un traitement médicamenteux ou l’hospitalisation pour un épisode d’humeur ; un score YMRS ≥20 ou un score MADRS ≥20 lors de 2 évaluations consécutives ; ou l’arrêt de l’étude en raison d’un événement d’humeur.

Dans les deux études, SEROQUEL était supérieur au placebo dans l’augmentation du délai de récurrence de tout événement d’humeur (figure 2 et figure 3). L’effet du traitement était présent pour l’augmentation du délai de récurrence des épisodes maniaques et dépressifs. L’effet de SEROQUEL était indépendant de tout sous-groupe spécifique (stabilisateur d’humeur assigné, sexe, âge, race, épisode bipolaire le plus récent ou évolution à cycle rapide).

Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier du délai avant la récurrence d’un épisode d’humeur (étude 9)

Figure 3 : Courbes de Kaplan-Meier du délai avant la récurrence d’un épisode d’humeur (étude 10)

L’efficacité de SEROQUEL XR en tant que traitement d’appoint aux antidépresseurs dans le traitement du TDM a été démontrée dans deux essais à dose fixe contrôlés par placebo de 6 semaines (n=936). SEROQUEL XR 150 mg/jour ou 300 mg/jour a été administré en tant que traitement d’appoint à un traitement antidépresseur existant chez des patients qui avaient auparavant présenté une réponse inadéquate à au moins un antidépresseur. SEROQUEL XR a été administré à raison de 50 mg/jour aux jours 1 et 2, puis augmenté à 150 mg/jour au jour 3 pour les deux groupes de dose. Le jour 5, la dose a été portée à 300 mg/jour dans le groupe à dose fixe de 300 mg/jour. Une réponse inadéquate était définie comme la persistance de symptômes dépressifs pour l’épisode actuel malgré l’utilisation d’un antidépresseur pendant 6 semaines à une dose égale ou supérieure à la dose minimale efficace indiquée sur l’étiquette. Le score total moyen de l’échelle HAM-D à l’entrée était de 24, et 17% des patients ont obtenu un score de 28 ou plus. Les patients prenaient divers antidépresseurs avant l’entrée dans l’étude, notamment des ISRS (paroxétine, fluoxétine, sertraline, escitalopram ou citalopram), des IRSN, (duloxétine et venlafaxine,) des ATC (amitriptyline) et autres (bupropion).

Le critère d’évaluation principal de ces essais était le changement entre le début de l’étude et la semaine 6 de l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS.), SEROQUEL XR 300 mg une fois par jour en traitement d’appoint à un autre traitement antidépresseur était supérieur à l’antidépresseur seul dans la réduction du score total MADRS dans les deux essais. SEROQUEL XR 150 mg une fois par jour en traitement d’appoint était supérieur à un antidépresseur seul dans la réduction du score total au MADRS dans un essai (études 1 et 2 du tableau 29).