Rétinol sérique et risque de cancer global et spécifique au site dans l’étude ATBC

Abstract

Le rétinol, la forme la plus biologiquement active de la vitamine A, pourrait influencer les voies biologiques liées au cancer. Cependant, les résultats des études observationnelles sur le rétinol sérique et le risque de cancer ont été mitigés. Nous avons examiné de manière prospective le rétinol sérique et le risque de cancer global et spécifique à un site dans le cadre de l’étude sur la prévention du cancer par l’alpha-tocophérol et le bêta-carotène (n = 29 104 hommes), menée de 1985 à 1993 et suivie jusqu’en 2012. La concentration sérique de rétinol a été mesurée par chromatographie liquide haute performance en phase inverse. Des modèles de risques proportionnels de Cox ont permis d’estimer l’association entre le quintile de rétinol sérique de départ et le risque de cancer global et spécifique au site chez 10 789 cas. Après ajustement multivariable, un taux de rétinol sérique plus élevé n’était pas associé au risque global de cancer (quintile le plus élevé par rapport au quintile le plus bas : hazard ratio (HR) = 0,97, intervalle de confiance à 95 % (IC) : 0,91, 1,03 ; P pour la tendance = 0,43). Des concentrations plus élevées de rétinol étaient toutefois associées à un risque accru de cancer de la prostate (quintile le plus élevé par rapport au quintile le plus bas : HR = 1,28, IC à 95 % : 1,13, 1,45 ; P pour la tendance < 0.0001) et un risque plus faible de cancer du foie et du poumon (quintile le plus élevé par rapport au quintile le plus bas : pour le foie, HR = 0,62, IC à 95% : 0,42, 0,91 ; P pour la tendance = 0,004 ; et pour le poumon, HR = 0,80, IC à 95% : 0,72, 0,88 ; P pour la tendance < 0,0001). Aucune association avec d’autres cancers n’a été observée. La compréhension des mécanismes qui sous-tendent ces associations pourrait permettre de mieux comprendre le rôle de la vitamine A dans l’étiologie du cancer.

Abréviations

• ATBC

  Alpha-Tocophérol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study

• CI

  intervalle de confiance

• HR

  hazard ratio

• ICD-9

  Classification internationale des maladies, Ninth Revision

Les rétinoïdes sont une classe de molécules synthétiques et biologiques qui ont des structures chimiques similaires à la vitamine A, dont le rétinol est le plus actif biologiquement chez l’homme (1). Le rétinol est présent dans certains aliments, mais la majeure partie du rétinol de l’organisme provient de l’ingestion de caroténoïdes de provitamine A qui sont ensuite convertis en rétinol. Il a été démontré que ces composés ont des propriétés potentiellement anticarcinogènes telles que l’induction de l’apoptose et de la différenciation cellulaire, l’inhibition de la prolifération, des activités antioxydantes/de neutralisation des radicaux libres et le renforcement de la surveillance immunitaire (2). Cependant, il existe également des preuves que les rétinoïdes peuvent favoriser la croissance tumorale à certains endroits (3, 4). Ainsi, le rôle multiforme du rétinol dans le cancer n’est toujours pas clair.

Les études précédentes, examinant l’association entre la vitamine A et le cancer dans différents sites en mesurant l’apport alimentaire et complémentaire en vitamine A et en caroténoïdes provitaminés A à l’aide de questionnaires de fréquence alimentaire, ont donné des résultats incohérents. Le deuxième rapport d’experts sur l’alimentation et le cancer, publié récemment par le Fonds mondial de recherche sur le cancer, a estimé qu’il existait des preuves probables que les aliments contenant des caroténoïdes protègent contre les cancers de la tête et du cou et du poumon, et que les aliments contenant du β-carotène protègent contre le cancer de l’œsophage (5). Cependant, les études ont démontré une faible corrélation entre l’apport alimentaire ou complémentaire et les niveaux de rétinol circulant (6), probablement en raison d’une erreur de mesure alimentaire et parce que les concentrations de rétinol sont influencées non seulement par l’apport alimentaire et complémentaire mais aussi par des facteurs liés à l’absorption, au clivage des composés de provitamine A et au transport vers et depuis les réserves de rétinol dans le foie (7). Ainsi, la concentration de rétinol circulant est une meilleure mesure du statut en rétinol que l’apport autodéclaré.

Plusieurs études épidémiologiques ont examiné les concentrations de rétinol circulant et le risque de cancer, avec des résultats contradictoires. Par exemple, une association inverse entre le rétinol et le cancer a été rapportée dans plusieurs sites tels que la bouche (8), le foie (9-11), la prostate (12, 13), le poumon (14-17) et l’estomac (18), tandis que d’autres études n’ont rapporté aucune association entre le rétinol et les cancers du col de l’utérus (19), du côlon (20), de la prostate (21), du sein (22) et du foie (23). Parallèlement, une association positive entre le rétinol et le cancer de la prostate a été rapportée par plusieurs groupes (24-27). Dans certaines de ces études, l’incohérence des résultats pourrait être due à la petite taille des échantillons (c’est-à-dire n < 100), qui limite la puissance statistique pour détecter les véritables associations (12, 23). En outre, les différences dans la conception des études, la prévalence du dépistage, les facteurs liés à l’alimentation et au mode de vie, et les méthodes de laboratoire pour mesurer le rétinol pourraient également contribuer aux différences dans les résultats (8, 18). Par conséquent, afin d’évaluer de manière exhaustive le rôle du rétinol à travers les sites de cancer au sein de la même cohorte, nous avons étudié l’association entre le rétinol sérique et le risque de cancer à plusieurs sites dans le cadre de l’étude ATBC (Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention).

MODES

Conception de l’étude et population

L’étude ATBC était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée entre 1985-1993. L’objectif de l’étude était de déterminer l’effet d’une supplémentation en α-tocophérol et en β-carotène sur l’incidence du cancer du poumon et d’autres cancers. Des hommes du sud-ouest de la Finlande, âgés de 50 à 69 ans, qui fumaient au moins 5 cigarettes par jour, ont été recrutés pour l’étude. Le consentement éclairé des participants a été obtenu, et les comités d’examen institutionnels de l’Institut national du cancer des États-Unis et de l’Institut national de santé publique de Finlande ont approuvé l’étude. Au total, 29 133 participants ont été répartis au hasard dans l’un des quatre groupes suivants : 1) α-tocophérol (50 mg/jour), 2) β-carotène (20 mg/jour), 3) les deux compléments, ou 4) un placebo (28). Les participants ont pris les suppléments jusqu’à leur décès ou jusqu’au 30 avril 1993, date à laquelle l’essai a pris fin.

Lors de la première visite de référence, les participants ont rempli des questionnaires détaillés sur leurs antécédents médicaux, tabagiques et alimentaires, et leur taille et leur poids ont été mesurés par des infirmières diplômées. Des échantillons de sang à jeun pendant la nuit ont été recueillis et conservés à -70°C, à l’abri de la lumière.

Mesure du rétinol sérique

Les échantillons de sérum de base de tous les participants ont été analysés pour l’α-tocophérol, le β-carotène, le rétinol et le cholestérol total et à lipoprotéines de haute densité. Le rétinol a été mesuré par chromatographie liquide haute performance en phase inverse (29). Tous les dosages ont été effectués dans un laboratoire central de l’Institut national de santé publique à Helsinki, en Finlande. Sur 29 133 participants, 29 ont été exclus en raison de valeurs de rétinol manquantes, ce qui laisse une cohorte analytique totale de 29 104 hommes.

Identification des cas

Tous les cas ont été identifiés par le registre finlandais du cancer, dont il a été démontré qu’il identifiait et classait correctement presque tous les cas de cancer pour cette cohorte (30). Pour les cas diagnostiqués avant septembre 2001, les dossiers médicaux ont été examinés par 1 ou 2 oncologues pour confirmer le diagnostic. Pour les cas diagnostiqués après septembre 2001, les informations ont été obtenues auprès du registre finlandais du cancer et du registre des causes de décès (28). Sont inclus dans ce rapport tous les cancers suivants, diagnostiqués jusqu’au 31 décembre 2012 (n = 10 798) : cancers des voies biliaires (code 156 de la classification internationale des maladies, neuvième révision (CIM-9), de la vessie (code 188 de la CIM-9), du cerveau/système nerveux central (code 191 de la CIM-9), du colorectum (codes 153 et 154 de la CIM-9, à l’exclusion des cancers de l’appendice et de l’anus), du tube digestif supérieur (y compris le carcinome épidermoïde de l’œsophage (code 150 de la CIM-9), l’adénocarcinome de la jonction œsophago-gastrique (codes 150 et 151 de la CIM-9.0), et adénocarcinome gastrique non jonctionnel (codes CIM-9 151.1-151.9)), hématologique (codes CIM-9 200-208), rénal (codes CIM-9 189.0 et 189.1), du larynx (code CIM-9 161, incluant uniquement les cancers squameux), du foie (incluant le canal biliaire intrahépatique (code CIM-9 155)), du poumon (code CIM-9 162), du mélanome (code CIM-9 172), de l’oropharynx (codes CIM-9 140-149, incluant uniquement les cancers squameux), du pancréas (code CIM-9 157, à l’exclusion de 157.4) et de la prostate (code CIM-9 185). A l’exception de deux sites avec de petits nombres (cancer de l’intestin grêle, n = 36, et cancer de la plèvre, n = 71), nous avons inclus tous les cancers spécifiques à un site pour lesquels nous avons reçu des données du registre finlandais du cancer.

Analyse statistique

La régression des risques proportionnels deox a été utilisée pour estimer l’association entre les quintiles de concentration initiale de rétinol sérique et l’incidence globale ainsi que spécifique au site du cancer. Nous avons confirmé l’hypothèse de risques proportionnels pour tous les sites de cancer individuels examinés (tous les P > 0,12) en incluant dans le modèle un terme d’interaction entre le rétinol sérique et la durée du suivi et en évaluant sa signification statistique à l’aide du test de Wald. Tous les modèles incluaient l’âge comme variable continue. Les facteurs de risque connus ou supposés être associés à différents cancers ont été évalués en tant que facteurs de confusion potentiels en entrant chaque facteur dans le modèle ajusté sur l’âge pour le cancer global. Les variables prises en compte étaient les suivantes : groupe de traitement par α-tocophérol ; groupe de traitement par β-carotène ; taille ; poids ; indice de masse corporelle ; nombre de cigarettes fumées par jour ; années de tabagisme ; état civil ; éducation et formation ; activité physique ; résidence en milieu urbain ; consommation de fruits, de légumes, de viande rouge, de graisses alimentaires, de cholestérol, d’alcool, de rétinol, de vitamine D et de calcium ; et concentrations initiales de cholestérol total et de cholestérol à lipoprotéines de haute densité, d’α-tocophérol et de β-carotène dans le sérum. Bien qu’aucune de ces variables ne réponde à la définition d’un facteur de confusion (c’est-à-dire, leur inclusion n’a pas modifié les estimations ponctuelles du rétinol de >10%), nous avons sélectionné les covariables suivantes pour les inclure dans nos modèles multivariables : groupe de traitement par α-tocophérol (oui/non), groupe de traitement par β-carotène (oui/non), consommation d’alcool (jusqu’à vs. au moins la médiane), âge, indice de masse corporelle, nombre de cigarettes fumées par jour, années de tabagisme, α-tocophérol sérique, β-carotène sérique et cholestérol sérique (tous continus).

Pour évaluer la modification potentielle de l’effet, les modèles ont été stratifiés sur les variables suivantes : groupe de traitement par α-tocophérol, groupe de traitement par β-carotène, durée du suivi (jusqu’à 10 ans vs au moins 10 ans), nombre de cigarettes fumées par jour, nombre d’années de tabagisme régulier, indice de masse corporelle, consommation d’alcool, α-tocophérol sérique, β-carotène sérique, cholestérol sérique et âge (tous jusqu’à vs au moins la médiane). Des analyses stratifiées ont été réalisées pour l’incidence globale du cancer, ainsi que pour les cancers pour lesquels une association principale avec le rétinol sérique a été observée (c’est-à-dire le foie, la prostate, le poumon). L’interaction statistique a été évaluée à l’aide du test du rapport de vraisemblance en comparant les modèles avec et sans terme d’interaction. Toutes les valeurs P rapportées sont à deux seuils, et α = 0,05 est considéré comme le seuil de signification statistique pour la plupart des analyses, à l’exception des analyses d’interaction exploratoires où une correction de Bonferroni a été utilisée pour tenir compte des tests multiples (α = 0,00125 sur la base de 44 tests). Toutes les analyses ont été effectuées à l’aide de SAS, version 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, Caroline du Nord).

RESULTATS

Les caractéristiques de la cohorte en fonction de la concentration sérique de rétinol au départ sont présentées dans le tableau 1. Les hommes ayant un statut plus élevé en rétinol avaient un indice de masse corporelle moyen, un cholestérol sérique total et à lipoprotéines de haute densité et un α-tocophérol sérique plus élevés, et avaient un niveau d’éducation plus élevé. Les hommes ayant un taux sérique de rétinol plus élevé avaient également des apports alimentaires plus élevés en légumes totaux, en viande rouge, en alcool et en rétinol, et étaient plus susceptibles de prendre des suppléments de calcium, de vitamine A, de vitamine D et de vitamine E.

Cancer global

Après ajustement multivariable pour plusieurs facteurs de risque potentiels, le rétinol sérique n’était pas associé au risque de cancer global (pour le quintile 5 par rapport à 1, hazard ratio (HR) = 0,97, intervalle de confiance à 95 % (IC) = 0,91, 1,03 ; P pour la tendance = 0,43) (tableau 2, tableau Web 1). Ce résultat est resté inchangé lorsque les cas diagnostiqués dans les 2 ans suivant le prélèvement sanguin ont été exclus (pour le quintile 5 vs. 1, HR = 0,98, IC à 95 % : 0,92, 1,05 ; P pour la tendance = 0,71) (Tableau Web 2). Aucune interaction statistiquement significative n’a été observée entre le rétinol sérique et l’un des facteurs examinés pour le cancer global (tableau 3).

Cancer spécifique au site

Lorsque les sites de cancer individuels ont été examinés, des associations statistiquement significatives ont été observées entre le rétinol sérique et les cancers du foie, de la prostate et du poumon. Un rétinol sérique plus élevé était associé à un risque plus élevé de mélanome, mais cela n’était pas statistiquement significatif. Le rétinol sérique n’était pas associé aux autres sièges de cancer examinés.

Cancer du foie

Un rétinol sérique de base plus élevé était associé à un risque réduit de cancer du foie (pour le quintile 5 par rapport au 1, HR ajusté multivariable = 0,62, IC à 95 % : 0,42, 0,91 ; P pour la tendance = 0,004) (tableau 2). Cette conclusion est restée inchangée lorsque les cas diagnostiqués dans les deux années précédant le prélèvement sanguin ont été exclus (pour le quintile 5 vs. 1, HR = 0,66, IC à 95 % : 0,44, 0,98 ; P pour la tendance = 0,01) (Tableau Web 2) ou lorsqu’ils ont été limités au carcinome hépatocellulaire (pour le quintile 5 vs. 1, HR = 0,65, IC à 95 % : 0,40, 1,07 ; P pour la tendance = 0,03). Aucune interaction significative n’a été observée entre le rétinol sérique et l’un des facteurs examinés, à l’exception de la durée du suivi (<10 ans, pour le quintile 5 vs. 1, HR = 0,45, IC à 95 % : 0,24, 0,84 ; ≥10 ans, pour le quintile 5 vs. 1, HR = 0,91, IC à 95 % : 0,55, 1,48 ; P pour la tendance = 0.003) (Tableau Web 3).

Cancer de la prostate

Un taux de rétinol sérique de base plus élevé était significativement associé à un risque accru de cancer de la prostate (pour le quintile 5 vs 1, HR ajusté multivariable = 1,28, IC à 95% : 1,13, 1,45 ; P pour la tendance < 0,0001) (Tableau 2, Tableau Web 1). Ce résultat a été maintenu même lorsque les cas diagnostiqués dans les deux ans suivant le prélèvement sanguin ont été exclus (pour le quintile 5 par rapport au quintile 1, HR = 1,30, IC à 95 % : 1,15, 1,48 ; P pour la tendance < 0,0001) (Tableau Web 2). Aucune interaction statistiquement significative n’a été observée avec l’un des facteurs examinés (tableau Web 4).

Cancer du poumon

Un taux de rétinol sérique de base plus élevé était associé à un risque plus faible de cancer du poumon (pour le quintile 5 par rapport au 1, HR ajusté de manière multivariable = 0,80, IC à 95 % : 0,72, 0,88 ; P pour la tendance < 0,0001) (tableau 2, tableau Web 1). Ce résultat a été maintenu même lorsque les cas diagnostiqués dans les deux ans suivant le prélèvement sanguin ont été exclus (pour le quintile 5 par rapport au quintile 1, HR = 0,80, IC à 95 % : 0,72, 0,89 ; P pour la tendance < 0,0001) (Tableau Web 2). Aucune interaction statistiquement significative n’a été observée (tableau Web 5) et aucune différence dans l’association entre les sous-types histologiques (tableau Web 6).

DISCUSSION

Dans cette étude, nous avons évalué de manière prospective l’association entre les concentrations sériques de rétinol et les cancers globaux et spécifiques au site. Bien que le statut rétinol n’ait pas été associé au cancer global après ajustement des facteurs de confusion potentiels, les hommes ayant un taux de rétinol sérique plus élevé présentaient un risque accru de cancer de la prostate et un risque réduit de cancers du poumon et du foie.

L’association inverse rétinol-cancer du foie est cohérente avec un rapport publié précédemment dans cette cohorte basée sur 208 cas diagnostiqués jusqu’en 2009 (9). Deux autres études prospectives évaluant le rétinol sérique prédiagnostic chez les participants atteints d’une infection chronique par l’hépatite B ont montré qu’un rétinol élevé était associé à un risque réduit de cancer du foie (10, 11). Le rétinol étant stocké et libéré dans la circulation par le foie, de faibles concentrations sériques pourraient résulter d’anomalies hépatiques ou d’un cancer du foie non diagnostiqué. Cependant, nous n’avons observé aucun changement dans l’association entre le rétinol sérique et le risque de cancer du foie lorsque les cas diagnostiqués dans les 2 ou 5 ans suivant la collecte de sang ont été exclus, ce qui suggère que la causalité inverse n’était pas un problème majeur dans notre étude prospective.

Nous avons également démontré une association de risque inverse entre le rétinol sérique et le cancer du poumon, ce qui est cohérent avec une revue systématique récente des analyses prospectives (16). Par exemple, une association inverse a été démontrée dans plusieurs études (14-17, 31), y compris deux grands essais de chimioprévention par le β-carotène, l’étude ATBC (1 644 cas de cancer du poumon diagnostiqués jusqu’au 31 décembre 1998, comparés à la présente étude avec 3 924 cas) et l’essai d’efficacité du bêta-carotène et du rétinol (291 hommes et 132 femmes atteints de cancer du poumon). Ces essais ont montré qu’un taux de rétinol sérique plus élevé avant la supplémentation était associé à un risque plus faible d’incidence du cancer du poumon (17, 31), même s’ils ont démontré une incidence plus élevée du cancer du poumon chez les fumeurs randomisés pour recevoir des suppléments de β-carotène ou de β-carotène plus vitamine A à forte dose (32, 33).

Contrairement au cancer du poumon et du foie, nous avons observé une association positive entre le rétinol sérique et le cancer de la prostate. Nos résultats sont cohérents avec une analyse groupée de 15 études (25) et avec un rapport précédemment publié de la cohorte ATBC basé sur 2 041 cas qui ont été diagnostiqués jusqu’au 30 avril 2006 (contre 2 724 cas de cancer de la prostate dans la présente analyse) (24). Une association positive entre le rétinol et le cancer de la prostate a également été rapportée dans l’essai de prévention du cancer de la prostate (27). Une étude récente sur le rétinol circulant prédiagnostic et le cancer de la prostate à fusion de gènes (qui a un mauvais pronostic) était nulle (34), et une autre a démontré une association inverse (13).

Peu d’études prospectives ont examiné l’association entre le rétinol sérique et les autres sites de cancer que nous avons examinés. Le rétinol circulant a été inversement associé au lymphome non hodgkinien (35), au cancer de la vessie (36), au cancer gastrique (18) et au cancer du rein (23), mais pas au risque de mélanome (37), de cancer de l’œsophage (18) ou de cancer colorectal (38). D’autres études sont nécessaires pour clarifier ces associations.

Des études ont montré que les dérivés de la vitamine A ont des propriétés à la fois anticarcinogènes et tumorigènes. Les cellules cancéreuses tirent leur énergie de la glycolyse plutôt que de la phosphorylation oxydative sous une concentration normale d’oxygène. Ainsi, les cellules cancéreuses disposent de suffisamment d’énergie pour proliférer rapidement. Ce phénomène, l’effet Warburg, est considéré comme une caractéristique des cellules cancéreuses (39). Des études expérimentales ont montré que l’acide rétinoïque a des effets anticancéreux par la suppression de la glycolyse par la protéine kinase activée par l’AMP (40). En outre, les rétinoïdes pourraient améliorer la résistance à l’insuline en activant les voies de signalisation de la leptine dans le carcinome hépatocellulaire (41). Ces voies pourraient en partie nous aider à comprendre l’association inverse entre le rétinol sérique et le cancer du foie.

Plusieurs mécanismes ont été hypothétiques pour expliquer le rôle inconsistant des rétinoïdes dans le cancer du poumon. En général, il est admis que si le β-carotène et le rétinol, à des doses physiologiques dérivées de la consommation de fruits et légumes, sont protecteurs, une supplémentation à forte dose, en particulier dans le contexte d’une exposition à la fumée de cigarette, est nocive. Des niveaux élevés de β-carotène activent les enzymes du cytochrome P450, entraînant une activation accrue des précarcinogènes de la fumée de tabac et la formation de métabolites alternatifs et nocifs du β-carotène et du rétinol (42).

Notre observation d’une association positive entre le rétinol sérique et le cancer de la prostate contraste avec les résultats d’études expérimentales sur les rétinoïdes (43). Par exemple, l’acide rétinoïque active Rb, un gène suppresseur de tumeur, dans la culture cellulaire du carcinome ganglionnaire de la prostate (LNCaP), ce qui réduit l’expression de la protéine du récepteur des androgènes et augmente l’apoptose (44). Il a également été proposé que l’acide rétinoïque inhibe la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate en augmentant l’expression de p27 par la régulation à la hausse de la kinase-5 dépendante de la cycline (45). Alors que ces expériences suggèrent des propriétés anticarcinogènes, d’autres indiquent un rôle du rétinol dans la progression des tumeurs par une augmentation de la prolifération cellulaire et de la dédifférenciation (46). En outre, notre étude suppose que le rétinol sérique est représentatif des concentrations de rétinol tissulaire ; or, il a été démontré que la corrélation entre le rétinol sérique et le rétinol intraprostatique est faible et inverse (44). Il n’est pas clair si la corrélation entre les concentrations de rétinol circulantes et tissulaires diffère selon le site de l’organe et si cela pourrait expliquer en partie les différentes associations observées pour les cancers du foie et du poumon par rapport au cancer de la prostate.

Les points forts de notre étude comprennent la grande taille de la cohorte et le nombre de cancers incidents, la vérification des cas dans la population par le biais de registres nationaux et une longue période de suivi de plus de deux décennies. La présente étude est, à notre connaissance, la plus importante à examiner l’association du rétinol sérique avec de nombreux sites de cancer dans une seule analyse. En outre, des informations sur de nombreux facteurs de confusion et modificateurs d’effet potentiels étaient disponibles pour l’analyse. Le rétinol sérique a été mesuré pour tous les participants à l’étude dans un seul laboratoire spécialisé en Finlande. L’une des limites de notre étude est que tous les participants étaient des fumeurs de sexe masculin, de sorte que les résultats pourraient ne pas être généralisables à d’autres populations telles que les non-fumeurs ou les femmes. Cependant, l’intensité ou la durée du tabagisme n’a pas modifié de manière significative ou confondu l’association entre le rétinol sérique et le cancer, et donc les résultats pourraient être applicables aux non-fumeurs.

Nos résultats suggèrent que le rôle du rétinol dans le risque de cancer pourrait différer selon le site de l’organe, avec des associations bénéfiques pour les cancers du poumon et du foie, une association nocive pour le cancer de la prostate, et aucune association pour le cancer dans d’autres sites. De futures études explorant le rôle des rétinoïdes dans le cancer à divers sites seraient utiles pour comprendre les mécanismes sous-jacents et clarifier le rôle potentiel de la vitamine A dans l’étiologie et la prévention du cancer.

ACKNOWLEDGMENTS

Affiliations des auteurs : Département d’épidémiologie, École de santé publique de l’Université du Michigan, Ann Arbor, Michigan (Manila Hada, Alison M. Mondul) ; et Direction de l’épidémiologie métabolique, Division de l’épidémiologie et de la génétique du cancer, Institut national du cancer, Instituts nationaux de la santé, Bethesda, Maryland (Manila Hada, Stephanie J. Weinstein, Demetrius Albanes).

L’étude ATBC est soutenue par le programme de recherche intra-muros du National Cancer Institute américain, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services.

Conflit d’intérêt : aucun déclaré.