Discussion

Le rimegepant 75 mg en comprimé oral et l’erenumab 70 mg et 140 mg en injection sous-cutanée ont démontré leur efficacité dans des essais cliniques randomisés contrôlés distincts pour le traitement aigu et préventif de la migraine, respectivement.3,-,5 La réponse à l’erenumab chez ces patients semble typique. Cependant, en raison d’antécédents de polypharmacie à long terme avec des médicaments pour les crises aiguës, les deux patients risquaient d’échouer au traitement préventif. Alors que l’initiation de l’erenumab a réduit les MMD, le début du traitement par rimegepant a permis au premier patient de mettre fin à 22 ans de traitement aigu par un analgésique combiné contenant de la caféine. Le second patient a éliminé l’utilisation quasi quotidienne de 2 médicaments injectables : un anti-inflammatoire non stéroïdien IM et un antinauséeux IM. A long terme, la réduction de la fréquence des crises et l’élimination de l’utilisation régulière et fréquente de plusieurs médicaments aigus sont susceptibles d’avoir une importance clinique substantielle pour ces patients.

Le profil de bénéfice observé dans les essais cliniques et les expériences avec le rimegepant et l’erenumab tendent à être similaires à ceux décrits ici et suggèrent que les deux composés auront un rôle significatif dans l’armamentarium de la migraine. Les avantages de leur utilisation concomitante peuvent impliquer des effets additifs et peuvent être généralisés à d’autres combinaisons d’agents anti-CGRP ayant des cibles moléculaires distinctes. Parce qu’il s’agit d’une petite série de cas, cette étude fournit des preuves de classe IV que l’association du rimegepant et de l’erenumab peut fournir un traitement efficace et sûr des patients ayant des antécédents de migraine réfractaire.

Comme ces deux agents antimigraineux ciblent le récepteur du CGRP, on ne sait pas quel(s) mécanisme(s) sous-tend(ent) les avantages thérapeutiques aigus et préventifs observés lors du traitement concomitant. Il est peu probable que les différences d’affinité soient un facteur, car les deux molécules présentent une affinité élevée similaire (20-30 pmol/L) pour le récepteur humain du CGRP6,7. En revanche, compte tenu de la taille physique disparate de ces 2 agents, il est concevable que les avantages thérapeutiques de la coadministration puissent impliquer un antagonisme fonctionnel d’un pool de récepteurs du CGRP qui sont plus facilement disponibles pour le rimegepant 280× plus petit (0,53 kDa) que pour l’antagoniste biologique erenumab (≈150 kDa). Par exemple, on sait que les récepteurs du CGRP liés à la membrane s’internalisent dans les endosomes après la stimulation par un agoniste du CGRP.8,9 Des études mécanistes dans des essais de comportement cellulaire et animal ont montré que ces récepteurs du CGRP internalisés peuvent continuer à conduire activement les signaux de douleur médiés par le CGRP10. Étant donné que l’antagoniste peptidique tronqué CGRP (8-37), conjugué au cholestérol pour un ciblage spécifique à l’endosome, peut supprimer la signalisation endosomale médiée par le CGRP et inhiber à la fois les signaux cellulaires et les réponses à la douleur chez l’animal10, il est possible que la capacité différentielle des petites molécules et des AcM à pénétrer dans les cellules et à engager les récepteurs endosomaux du CGRP soit un facteur. La lipophilie (logD 2,08) et la perméabilité membranaire inhérente du rimegepant6 permettraient d’accéder facilement aux récepteurs du CGRP liés à l’endosome, que le neuropeptide CGRP soit présent ou absent. En revanche, ni les AcM de CGRP ciblant les récepteurs ni ceux ciblant les ligands ne sont localisés avec les récepteurs de CGRP internalisés en présence de CGRP9. Cela peut présenter une situation pendant les crises de migraine (lorsque les niveaux de CGRP sont les plus élevés11) dans laquelle les 2 agents ont un accès différentiel à une voie de signalisation de la douleur médiée par le CGRP lié à l’endosome et le rimegepant pourrait apporter des avantages supplémentaires au traitement par les AcM en cours.

Des preuves supplémentaires d’une action intracellulaire différentielle proviennent d’études d’antagonisme fonctionnel de la signalisation médiée par le CGRP via l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Malgré leur affinité de liaison comparable pour le récepteur humain du CGRP, l’erenumab est 16 fois moins puissant que le rimegepant pour l’antagonisme de la signalisation de l’AMPc dans les essais sur cellules entières.6,7 Par conséquent, un avantage additif du traitement combiné peut provenir d’une inhibition accrue des cascades de signalisation intracellulaire de l’AMPc médiées par le CGRP.

Alternativement, les actions thérapeutiques observées peuvent être liées à la cinétique différentielle des récepteurs des petites molécules du CGRP et des AcM du CGRP. Le rimegepant a démontré sa capacité à maintenir l’antagonisme des récepteurs du CGRP in vivo chez les primates, même lorsqu’il est mis à l’épreuve de façon répétée par l’administration d’un bolus IV de CGRP,6 alors que la capacité des AcM de CGRP à résister au déplacement par des vagues répétées de libération de CGRP est inconnue. Des différences dans le renouvellement ou l’internalisation des récepteurs du CGRP en présence d’une liaison à une petite molécule par rapport à une liaison à un gros anticorps peuvent également être impliquées.8,9

Parce que le rimegepant a une affinité 65× plus élevée pour le récepteur humain du CGRP par rapport au récepteur de l’amyline-1 (CTR/RAMP1), l’implication potentielle du récepteur de l’amyline-1 peut sembler moins probable, car tout engagement serait beaucoup plus faible que pour l’inhibition du récepteur du CGRP. Néanmoins, il s’agit d’un point de différence potentiel entre les 2 molécules ; l’erenumab n’inhiberait pas l’amyline-1,7 bien qu’un lien de causalité définitif entre l’inhibition du récepteur de l’amyline-1 et la migraine n’ait pas encore émergé.

Des études supplémentaires seront nécessaires pour déterminer si ces différences ou d’autres sont les principaux moteurs de l’efficacité du traitement combiné avec le rimegepant et l’erenumab.

Il s’agit du premier rapport clinique décrivant l’utilisation concomitante de thérapies anti-CGRP pour le traitement aigu et préventif chez les patients atteints de migraine. Bien que les anticorps antagonistes du CGRP aient démontré leur efficacité dans la réduction de la fréquence des crises, la plupart des personnes qui y répondent subissent des crises brutales et continuent de nécessiter un traitement aigu. Le rimegepant en comprimé oral de 75 mg semble offrir une utilité en tant que traitement aigu des crises de migraine qui surviennent pendant le traitement préventif par les anticorps antagonistes du CGRP. Les mécanismes potentiels qui sous-tendent ces bénéfices restent inconnus. Cette question et d’autres devraient être explorées dans des recherches futures.

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