Phospholipide

4 Phospholipides

Les PL peuvent former de nombreux types d’assemblages dans l’eau en raison de leur nature amphiphile. Généralement, trois types de formes différentes – micelles, bicouche de PLs et phase hexagonale (HII) (Fig. 6.1) – sont formées . Les lysophospholipides peuvent être représentés comme une forme moléculaire en cône inversé en raison d’un groupe de tête plus important et d’une seule chaîne hydrophobe. Cette forme de cône inversé entraîne la formation d’un système micellaire. Comme le montre la figure, la disposition en forme de cône donne une forme HII, tandis que la forme moléculaire cylindrique favorise la formation d’une bicouche PLs. La formation de la bicouche PLs ou des liposomes peut être affectée par divers facteurs qui favorisent la conversion de la phase lamellaire en phase HII :

Figure 6.1. Diverses phases polymorphes des phospholipides.

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Pour un groupe de tête PE plus petit, l’augmentation de l’insaturation de la chaîne acyle, de la longueur et de la température entraîne la formation de la phase HII.

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Avec une concentration élevée de sel, les PE, PG, CL et PA insaturés peuvent préférer la phase HII.

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À faible pH, la protonation du groupe carboxyle du PS et du groupe phosphate du PA entraîne une transition vers la phase HII.

Les PC ont également été utilisés comme un additif précieux dans le développement de divers nanocarriers. Physiologiquement, le PC sert de nourriture aux fonctions cérébrales et de substrat de synthèse du neurotransmetteur acétylcholine. Les PL synthétiques sont meilleurs en termes de qualité et de stabilité, mais leur coût est plus élevé que celui des PL naturels. Bien que la phosphatidyl choline d’œuf (EPC) et la phosphatidyl choline de soja (SPC) puissent toutes deux être utilisées pour développer des liposomes, l’EPC est préférée à la SPC. Les liposomes d’EPC ont une capacité de chargement de médicament plus élevée et un taux de fuite plus faible. Par exemple, Doxil contient de la phosphatidylcholine de soja hydrogénée (HSPC) et du 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphoéthanolamine-N- (PEG-DSPE) en tant que phospholipide pour former des liposomes stables avec moins de tendance à la transition de phase dans des conditions physiologiques .

Les PE jouent un rôle important dans la fusion de la membrane en raison de leur moindre tendance à l’hydratation. De même, les liposomes à base de PE ont également une meilleure interaction avec la bicouche lipidique. Le dioléoyl phosphatidyl éthanolamine (DOPE) est utilisé pour développer des liposomes sensibles au pH qui peuvent éviter la dégradation du médicament par les enzymes pendant l’endocytose . Mais pour permettre la formation de liposomes, il faut ajouter des matériaux contenant des groupes acides carboxyliques. Les groupes acides anioniques assurent une stabilisation électrostatique par répulsion à pH neutre, et les liposomes restent stables. À pH acide, les groupes carboxyliques deviennent protonés, ce qui entraîne la conversion de la forme laminaire en phase HII. Cette phase instable permet l’agrégation, la fusion et la libération du médicament dans un environnement à pH acide. En outre, l’ajout de DSPE-PEG au DOPE favorise la formation de liposomes, ainsi que l’augmentation du temps de circulation in vivo des liposomes .

La propriété de température de transition de phase (Tc) des PLs peut être utilisée pour le développement de liposomes sensibles à la température. Les liposomes constitués de PLs ayant une Tc supérieure à la température physiologique peuvent libérer des médicaments dans les tissus cancéreux associés à l’hyperthermie. À une température plus élevée, la forme de gel se transforme en une phase cristalline liquide pour libérer les médicaments encapsulés dans les liposomes. La dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC) a une valeur Tc de 41°C et est utilisée pour développer des liposomes thermosensibles. En outre, la capacité de charge en médicaments et le taux de libération des liposomes de DPPC peuvent être améliorés par l’ajout d’autres PL tels que la distéaroyl phosphatidylcholine (DSPC) et la HSPC. Cependant, pour favoriser la libération du médicament au niveau du site tumoral, la Tc des combinaisons de PLs ne doit pas dépasser la plage de 39-42°C. La valeur optimale de Tc de 39-40°C a été rapportée pour les liposomes PEGylés de DPPC et de lysolipide monopalmitoyl phosphocholine (MPPC) .

En général, l’élimination des liposomes contenant des PL tels que PS, PG et PA est très rapide en raison du MPS. Cette phagocytose des liposomes dépend de l’hydrophilie de la surface . La présence de ganglioside et de PI entraîne une diminution de l’absorption des liposomes par le MPS et un temps de circulation prolongé. Le temps de circulation des liposomes dépend également de la fluidité de la membrane. Les liposomes avec une bicouche rigide ont une réduction de la clairance par MPS . L’ajout de PL à haute Tc (par exemple, DSPC) et rigides (par exemple, sphingomyélines) entraîne une amélioration du temps de circulation des liposomes. La présence d’une liaison amide plus stable (difficile à rompre in vivo) et le potentiel de liaison hydrogène intermoléculaire font une bicouche lipidique solide de liposome.

Récemment, le temps de circulation des liposomes a été amélioré par PEGylation à la surface. Mais les liposomes PEGylés sont également associés à un phénomène de clairance sanguine accélérée lors d’injections répétées . La formation d’IgM anti-PEG favorise la détection et la clairance rapides des liposomes PEGylés lors d’expositions ultérieures . Ce phénomène ABC des liposomes a été constaté davantage pour les PL insaturées (par exemple, SPC, EPC et sphingomyélines d’œuf) que pour les PL saturées (par exemple, DPPC et HSPC). De plus, ce phénomène ABC peut également être observé pour les liposomes conventionnels. Cependant, contrairement aux liposomes PEGylés, les liposomes conventionnels ne suscitent le phénomène ABC qu’à forte dose (5 μmol/kg) et non à une dose de lipide plus faible de 0,001 μmol/kg .

Le lipide cationique diméthyl dioctadécyl ammonium (DDA) a également été utilisé pour former des liposomes cationiques. Les liposomes cationiques présentent l’avantage d’une meilleure absorption cellulaire, mais en même temps, la nature cationique limite également leur utilisation en raison d’une toxicité indésirable. Yusuf et al. ont développé un nouveau liposome lyophilisé en combinant le lipide cationique DDA et TPGS . L’absorption cellulaire de ces liposomes a été améliorée grâce à l’action glissante des nanoparticules à travers le mucus en raison de la présence de TPGS et de l’attraction électrostatique entre le lipide cationique et la muqueuse nasale chargée négativement. Les liposomes cationiques se lient également avec l’ADN anionique et forment un système neutre connu sous le nom de « Lipoplex » pour la délivrance de gènes.

Le cholestérol est également ajouté à la formulation de liposomes avec des PL comme additif stabilisateur de membrane. La présence de cholestérol dans la bicouche lipidique améliore la stabilité des liposomes et réduit également la perméabilité de la bicouche. Cette modification de la perméabilité de la bicouche entraîne une réduction de la fuite du médicament encapsulé pendant la circulation.

Hu et al. ont préparé les nanoparticules hybrides en combinant des liposomes de 1,2-dioléoyl-3-triméthylammonium-propane (DOTAP) et du PLGA avec différentes concentrations de cholestérol . La présence de cholestérol a favorisé la fusion entre les nanoparticules et, à très forte concentration, elle peut également ralentir la libération de l’antigène. De plus, la fusion des nanoparticules pendant le stockage a été empêchée par la PEGylation avec DSPE-PEG. Les liposomes peuvent également être modifiés en différents types par l’ajout d’un additif particulier comme les éthosomes, les cubosomes, etc. Les PL peuvent également être utilisés comme émulsifiant dans les formulations de nanoémulsions. Intralipid a été la première émulsion graisseuse intraveineuse nutritionnelle sûre qui contient des phospholipides d’œuf comme émulsifiant. Outre les PE, la lécithine d’œuf est également utilisée comme émulsifiant pour les nanoémulsions. Cependant, la lécithine naturelle peut aussi se transformer en lysophospholipides, ce qui peut provoquer une hémolyse après une injection IV. Lenzo et al. ont rapporté le comportement d’émulsification de diverses PL telles que l’EPC, la dioléoyl phosphatidylcholine (DOPC), la dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), la 1-palmitoyl-2-oléoyl phosphatidylcholine (POPC) et la DPPC. Ils ont trouvé une voie de métabolisme de type différent pour les différentes PL. La vitesse d’élimination des émulsions contenant du DPPC était la plus lente en raison de l’absence à la fois d’hydrolyse médiée par la lipoprotéine lipase et d’association avec les lipoprotéines de haute densité. En outre, la présence de sphingomyélines dans la nanoémulsion peut également augmenter le temps de circulation et réduire l’absorption par le foie. Les sphingomyélines sont également une partie importante de la surface des lipoprotéines et empêchent la liaison de l’apolipoprotéine E avec l’émulsion et réduisent également l’hydrolyse des lipoprotéines médiée par les lipases . En outre, la combinaison de PL d’œuf et de tensioactifs synthétiques tels que le pluronique F68 a également été privilégiée. Tran et al. ont également étudié l’effet de l’inclusion de SPC dans les SEDDS. Ils ont observé l’augmentation de la taille des gouttelettes en présence de SPC, mais en variation significative observée dans la biodisponibilité .

En raison de leur nature amphiphile, les PL peuvent également former des micelles à partir d’une certaine valeur de CMC. La combinaison de PC et de sel biliaire peut former un système de micelles mixtes qui agit comme système de livraison en encapsulant des médicaments peu solubles . Bien que le PC soit généralement insoluble dans l’eau, les micelles mixtes avec les sels biliaires forment une solution claire et favorisent l’adsorption des médicaments lipophiles. De même, les micelles mixtes à base de SPC et d’acide glycocholique présentent également une meilleure stabilité et compatibilité et sont disponibles dans le commerce sous les noms de Valium et Konakion . Les mélanges de PE et de PEG peuvent également former des micelles stériquement stabilisées au lieu de liposomes si leur teneur dépasse certaines limites. Le résidu PEG à la surface peut empêcher l’absorption du MPS, et le noyau PL peut assurer la stabilité du SMM. De plus, la demi-vie de circulation des SMM peut être réduite en remplaçant le DSPE par le DOPE comme composant lipidique. Mais la capacité de solubilisation du SMM est limitée pour les médicaments peu solubles dans l’eau. L’ajout d’une proportion optimale d’EPC dans le PE-PEG SMM peut augmenter le potentiel de solubilisation.

Certains médicaments comme les flavonoïdes ont une affinité particulière pour les phospholipides, et ils peuvent former des complexes également connus sous le nom de phytosomes . Ces complexes PL et médicaments ont une meilleure absorption à travers la membrane GI, améliorant ainsi la biodisponibilité du médicament parent. La stabilité des médicaments est également améliorée sous forme complexée avec une prolongation de l’action du médicament.

Turk et al. ont développé des HLPN pour la délivrance d’un médicament hydrophobe en utilisant le DSPE-PEG et le PLGA. Le PLGA a formé un noyau hydrophobe, où le médicament hydrophobe est piégé, et le DSPE forme une enveloppe autour du noyau . De même, la CPS est également utilisée pour former une nanocoque autour d’un noyau de PLGA pour l’administration du méthotrexate. La présence de PL à la surface des HLPN peut imiter la membrane biologique et favoriser une meilleure pénétration à travers celle-ci. Un autre type de HLPN impliquant des PL est celui des nanoparticules de silice mésoporeuse recouvertes de PL. Zhang et al. ont développé de telles nanoparticules ayant un noyau de silice mésoporeuse pour l’encapsulation de médicaments entouré de PL cationique, ce qui permet une libération prolongée du médicament. À la surface la plus externe, ils ont également fixé une autre couche de carboxy méthyl chitosan chargé négativement, qui régit la libération du médicament en fonction du pH. Zhang et al. ont également développé des HLPN ayant un noyau de silice mésoporeuse chargé de doxorubicine et l’ont recouvert d’une couche de PL thermosensible contenant du DPPC/DSPC/cholestérol/DSPE-PEG . Ce système HLPN empêche la libération prématurée du médicament de la silice mésoporeuse et libère le médicament à une vitesse plus rapide seulement à pH 5, par rapport à pH 7,4.

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