L’impact du statut de la mutation de l’EGFR et des métastases cérébrales pour le cancer du poumon non à petites cellules traité par ramucirumab plus docétaxel

Abstract

Objectifs : Actuellement, la thérapie combinée ramucirumab (RAM) + docétaxel (DOC) doit jouer un rôle plus important en tant que traitement de deuxième ligne. La mutation du récepteur du facteur de croissance épithélial (EGFR) représente environ 50 % des mutations oncogènes pilotes chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé dans les sous-ensembles asiatiques. Le nombre de métastases cérébrales (MC) est relativement plus élevé chez les patients porteurs d’une mutation de l’EGFR que chez les patients de type sauvage. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité de la RAM + DOC en se concentrant sur la mutation de l’EGFR et les BM. Méthodes : Nous avons examiné rétrospectivement des patients consécutifs atteints de NSCLC avancé qui ont reçu un traitement combiné de RAM + DOC dans trois institutions. Au total, 112 patients atteints de NSCLC ont été recrutés pour les analyses d’efficacité. Nous avons évalué l’efficacité de l’association RAM + DOC dans le traitement du NSCLC muté par l’EGFR à l’aide de critères tels que la survie sans progression (PFS), le délai avant l’échec du traitement (TTF) et la survie globale. Résultats : La PFS médiane était de 5,7 mois pour le groupe EGFR mutant par rapport à 3,6 mois pour le groupe EGFR sauvage (HR 0,53, 95% CI 0,32-0,87 ; p = 0,01). La FTT médiane était de 5,1 mois pour le groupe mutant du R-EGF contre 2,8 mois pour le groupe de type sauvage du R-EGF (HR 0,53, IC 95 % 0,33-0,85 ; p = 0,007). La SSP et la TTF médianes du groupe mutant de l’EGFR étaient significativement plus longues que la SSP et la TTF médianes du groupe de l’EGFR de type sauvage. L’analyse multivariée a identifié le statut de mutation de l’EGFR comme un facteur favorable indépendant de la SSP. Dans les analyses de sous-ensembles de BM, la PFS médiane du groupe mutant de l’EGFR (2,8 mois) était significativement plus courte que celle du groupe de type sauvage de l’EGFR (5,1 mois) (HR 7,27, 95% CI 1,78-29,68 ; p = 0,002). Conclusion : Cette étude a révélé que le statut de mutation de l’EGFR et la BM pourraient être des facteurs prédictifs ou pronostiques de la SSP.

© 2020 Le(s) auteur(s) Publié par S. Karger AG, Bâle

Introduction

À l’heure actuelle, pour les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé, la monothérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) ou la thérapie combinée ICI plus doublet de platine est le traitement standard en première ligne . Cependant, même si les patients sont traités par l’association ICI plus doublet de platine, le taux de réponse est d’environ 50 %. En d’autres termes, il existe de nombreux cas de résistance initiale aux ICI plus doublet de platine dans la pratique clinique. Chez ces patients résistants au traitement de première ligne incluant l’ICI, un traitement plus efficace est nécessaire comme traitement de seconde ligne.

Le docétaxel (DOC) a montré une supériorité pour la survie globale (OS) en comparant les meilleurs soins de soutien comme traitement de seconde ligne chez les patients atteints de NSCLC . Par conséquent, la monothérapie DOC était un soin standard depuis environ 15 ans dans le traitement de deuxième ligne.

Le ramucirumab (RAM) est un anticorps monoclonal IgG1 qui se lie au récepteur-2 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), empêchant le VEGF de se lier et de s’activer . L’essai REVEL, publié en 2016 en tant qu’étude randomisée de phase III, a montré que le traitement combiné RAM + DOC était supérieur pour l’OS par rapport à la monothérapie DOC . Dans l’étude REVEL, les analyses de sous-groupes ont généralement montré des avantages cohérents indépendamment de l’histologie, de l’âge ou des symptômes de base . Par conséquent, la thérapie combinée RAM + DOC doit jouer un rôle plus important en tant que traitement de deuxième ligne.

D’autre part, la mutation du récepteur du facteur de croissance épithélial (EGFR) représente environ 10% de la mutation oncogène pilote chez les patients atteints de CBNPC avancé, en particulier dans les sous-ensembles asiatiques, où des fréquences plus élevées (environ 50%) de mutation EGFR-positive sont observées. Pour les patients atteints de CBNPC avancé muté par l’EGFR, l’inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) est le traitement standard. Récemment, des études de phase III ont montré que l’association d’un TKI de l’EGFR (erlotinib) et d’un agent anti-angiogénique (bevacizumab ou RAM) prolongeait de manière significative la survie sans progression (SSP) dans le CBNPC avancé muté de l’EGFR. Ces résultats pourraient indiquer le rôle important de l’inhibition de la voie du VEGF dans le CBNPC muté par l’EGFR. En outre, un rapport indique que le nombre de métastases cérébrales (MC) est relativement plus élevé chez les patients atteints d’EGFR muté que chez les patients atteints d’EGFR sauvage. Cependant, aucun rapport n’a étudié l’efficacité de la RAM + DOC en se concentrant sur la mutation de l’EGFR et les BM. Par conséquent, pour évaluer cela, nous avons réalisé cette étude rétrospective.

Matériels et méthodes

Patients

Nous avons examiné rétrospectivement des patients consécutifs atteints de CBNPC avancé qui ont reçu un traitement combiné de RAM + DOC entre juin 2016 et décembre 2018 dans trois institutions. Au total, 114 patients atteints de NSCLC ont été enrôlés dans cette étude. Les données cliniques ont été obtenues à partir des dossiers médicaux électroniques conformément au protocole de l’étude. Les caractéristiques cliniques comprenaient le statut de mutation de l’EGFR, l’âge, le sexe, l’histologie, le stade clinique (huitième édition de l’UICC), les antécédents de tabagisme, le statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group, le nombre de traitements antérieurs, le traitement antérieur par bevacizumab ou par ICI, et la BM avant RAM + DOC. Cette étude a été approuvée par le comité d’examen institutionnel de chaque institution.

Analyse des mutations de l’EGFR

Deux patients n’ont pas été analysés pour les mutations de l’EGFR dans la pratique clinique. L’ADN génomique a été isolé à partir de tissus inclus en paraffine ou de matériel cytologique tel que le liquide de lavage bronchique et les épanchements pleuraux. Les échantillons cliniques ont été testés avec le test de mutation du R-EGF cobas version 2.0 (Roche Diagnostics, Tokyo, Japon) ou la méthode de clampage PCR de l’acide nucléique peptidique verrouillé (PNA-LNA) (Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Tokyo, Japon).

Traitement

Un total de 112 patients atteints de CBNPC ont été recrutés pour les analyses d’efficacité. RAM 10 mg/kg et DOC 60 mg/m2 ont été administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes pégylés prophylactique primaire ou secondaire et la modification de la dose ont été autorisés selon le jugement des médecins traitants.

Résultats et évaluations de l’efficacité

Les objectifs de cette étude étaient d’évaluer l’efficacité de RAM + DOC pour le CBNPC muté par l’EGFR avec des critères d’évaluation comprenant la PFS, le temps jusqu’à l’échec du traitement (TTF) et la SG avec une coupure des données d’ici avril 2019. La PFS a été définie comme l’intervalle entre le premier jour de RAM + DOC et le premier signe de progression de la maladie ou le décès. La FFT a été définie comme l’intervalle entre le premier jour de la RAM + DOC et l’arrêt du traitement pour quelque raison que ce soit. La SG a été déterminée comme l’intervalle entre le premier jour de la RAM + DOC et le décès, quelle qu’en soit la cause. La réponse tumorale a été évaluée par les investigateurs selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. Le taux de réponse objective (ORR) a été défini comme la proportion de patients présentant la meilleure réponse globale pour une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR). Le taux de contrôle de la maladie (DCR) a été défini comme la proportion de patients ayant la meilleure réponse globale pour une RC, une RP ou une maladie stable (SD).

Analyse statistique

Les courbes de survie ont été calculées par la méthode Kaplan-Meier et comparées par le test log-rank (EGFR mutant vs EGFR sauvage). Des analyses exploratoires, des analyses de sous-groupes et des analyses multivariées ont également été réalisées. Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide des tests t et χ2 de Student et du test exact de Fisher pour les variables continues et catégorielles, respectivement. Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SPSS, version 23.0 (SPSS Inc., Chicago, USA). La signification statistique était indiquée par des valeurs p inférieures à 0,05.

Résultats

Caractéristiques des patients

Un total de 112 patients a été recruté dans cette étude pour les analyses d’efficacité. Des mutations de l’EGFR ont été détectées chez 24 (21,4 %) des patients recrutés. Parmi ces patients, 17 présentaient la délétion de l’exon 19 et 7 la mutation ponctuelle L858R de l’exon 21. Selon les résultats, tous les patients ont été divisés en deux groupes : groupe mutant EGFR (n = 24) et groupe de type sauvage (n = 88). Les caractéristiques de tous les patients et de chaque groupe de statut EGFR sont présentées dans le tableau 1. Les deux groupes étaient bien équilibrés selon le statut de mutation de l’EGFR. Les femmes et les personnes n’ayant jamais fumé étaient les caractéristiques dominantes dans le groupe mutant de l’EGFR. Dans chaque groupe, la majorité des patients avaient été traités par ICI avant la RAM + DOC. Dans le groupe mutant EGFR, la présence de BM était statistiquement plus fréquente que dans le groupe de type sauvage (p = 0,028).

Réponse tumorale

Tous les patients ont été évalués pour la réponse thérapeutique (tableau 2). Cependant, parmi les 112 patients inscrits, 11 ont été évalués comme NE (non évalué) car ces patients n’ont pas été examinés par tomodensitométrie (CT) dans la pratique clinique. Le TRO chez tous les patients était de 34,8 % (intervalle de confiance à 95 % : 25,9-43,8 %). Dans le groupe des mutants de l’EGFR, 10 ont obtenu une RP (ORR 41,7 %, IC 95 % 20,4-62,9 %), et 7 ont obtenu un SD (DCR 70,8 %, IC 95 % 51,2-90,4 %).

Analyses de la SSP et de la SG

Au moment de la clôture des données (avril 2019), 15 (62,5%) patients du groupe mutant de l’EGFR étaient décédés. La durée médiane de suivi était de 9,1 mois. La SSP, la TTF et la SG médianes pour tous les patients étaient respectivement de 3,9, 3,2 et 11,3 mois.

La SSP médiane était de 5,7 mois pour le groupe de mutants de l’EGFR, contre 3,6 mois pour le groupe d’EGFR de type sauvage (HR 0,53, IC à 95 % 0,32-0,87 ; p = 0,01) (figure 1a). La médiane de la TTF était de 5,1 mois pour le groupe mutant EGFR contre 2,8 mois pour le groupe EGFR de type sauvage (HR 0,53, IC 95 % 0,33-0,85 ; p = 0,007). Dans le sous-ensemble non squameux, la PFS médiane était de 5,7 mois pour le groupe mutant EGFR par rapport à 3,4 mois pour le groupe EGFR de type sauvage (p = 0,007).

La SG médiane était de 12,4 mois pour le groupe EGFR mutant par rapport à 10,9 mois pour le groupe EGFR sauvage (HR 0,72, IC 95 % 0,40-1,30 ; p = 0,272) (Fig. 1b). La SG du groupe mutant de l’EGFR n’a montré aucune différence statistique par rapport au groupe de type sauvage de l’EGFR.

L’analyse univariée de la SSP a identifié le statut de mutation de l’EGFR comme significativement favorable. Les facteurs pronostiques sélectionnés, dont les valeurs p étaient <0,2 dans l’analyse univariée, ont été inclus dans l’analyse multivariée. L’analyse multivariée a identifié le statut de mutation de l’EGFR comme un facteur favorable indépendant de la PFS (tableau 3).

Dans les analyses de sous-ensembles de BM, la PFS médiane du groupe mutant EGFR (2.8 mois) était significativement plus courte que celle du groupe EGFR de type sauvage (5,1 mois) (HR 7,27, IC 95 % 1,78-29,68 ; p = 0,002) (Fig. 1c). En revanche, dans le sous-ensemble sans BM, la PFS médiane du groupe mutant EGFR (7,0 mois) était significativement plus longue que celle du groupe EGFR de type sauvage (3,3 mois) (HR 0,35, IC 95 % 0,19-0,64 ; p = 0,00039) (Fig. 1c).

Le graphique en nageoire révèle la durée du traitement de la RAM + DOC. Dans le groupe des mutants de l’EGFR, la PFS était relativement plus courte chez les patients atteints de BM (Fig. 2).

Chez les patients atteints de BM, l’analyse univariée de la SSP a identifié le stade clinique et le statut de mutation de l’EGFR comme un facteur de pronostic significativement mauvais. Les facteurs pronostiques sélectionnés, dont les valeurs p étaient <0,2 en analyse univariée, ont été inclus dans l’analyse multivariée. L’analyse multivariée a identifié le statut de mutation de l’EGFR comme un facteur indépendant de mauvais pronostic de la SSP (tableau 4).

Discussion

A notre connaissance, il s’agit du premier rapport à étudier l’efficacité de RAM + DOC chez les patients atteints de CBNPC muté par l’EGFR par rapport au type sauvage de l’EGFR. Dans notre étude, le statut de mutation de l’EGFR a été identifié comme un facteur favorable indépendant de la PFS. Cependant, dans les analyses de sous-ensembles de la BM, le statut de mutation de l’EGFR a été identifié comme un facteur de mauvais pronostic indépendant de la SSP. En d’autres termes, il existe une interaction significative entre le statut mutationnel de l’EGFR et la BM. Bien que nous n’ayons pas de données biologiques précises expliquant ces résultats, nous envisageons les mécanismes suivants.

Le VEGF est un facteur angiogénique critique qui participe à la promotion de la croissance des cellules endothéliales et à la modification de la perméabilité des vaisseaux, facilitant ainsi la propagation métastatique et la progression tumorale . Les voies de l’EGFR et du VEGF sont étroitement liées et partagent des voies de signalisation communes en aval. En particulier dans les cellules cancéreuses pulmonaires mutées par l’EGFR, la production de VEGF est stimulée par l’activation prédominante de l’axe MET/Gab1. Les tumeurs mutées par l’EGFR présentent une expression de VEGF significativement plus élevée que les tumeurs de type sauvage. Par conséquent, l’inhibition du VEGF est une stratégie efficace pour les patients atteints de CBNPC muté par l’EGFR. Nous avons précédemment rapporté que la double inhibition du récepteur du VEGF et de l’EGFR (bevacizumab plus erlotinib) prolongeait la PFS chez les patients atteints de NSCLC muté EGFR non traité. Une analyse rétrospective récente a montré que le traitement combiné nintedanib (agent anti-angiogénique) plus DOC était efficace dans le NSCLC muté EGFR résistant à l’EGFR-TKI .

Il est intéressant de noter que dans un sous-groupe de patients mutés EGFR avec BM, la PFS était significativement plus courte que pour les autres groupes. Selon un rapport précédent, les patients atteints de BM avaient un pronostic plus défavorable dans les CBNPC mutés par l’EGFR. Dans le traitement de première ligne, notre rapport précédent a révélé que l’ajout de bevacizumab n’apportait aucun bénéfice en termes de SSP pour les patients atteints de BM. Cependant, avant la radiothérapie pour le cancer du sein, une meilleure survie a été observée chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules muté par l’EGFR. Dans la présente étude, avant le traitement par RAM + DOC, la plupart des patients avaient reçu de nombreux traitements antérieurs, en particulier dans le groupe des patients mutants pour l’EGFR. Cela peut avoir affecté un biais de délai dans le sous-groupe EGFR-mutant avec BM. Sur la base des résultats de cette étude, pour le sous-groupe NSCLC muté EGFR avec BM, un prétraitement pour BM, tel que la radiochirurgie stéréotaxique pourrait être une meilleure stratégie avant RAM + DOC.

Cette étude comprenait plusieurs limitations. Premièrement, cette étude était de conception rétrospective. Deuxièmement, la taille de l’échantillon du groupe de patients présentant un mutant du R-EGF était relativement faible par rapport au groupe de patients présentant un type sauvage de R-EGF. De plus, la taille de l’échantillon du sous-ensemble BM était assez faible ; par conséquent, cela pourrait être considéré comme des analyses exploratoires. Les futures études prospectives devraient inclure des cohortes plus importantes. Troisièmement, l’imagerie cérébrale n’a pas été strictement réalisée pour tous les patients avant le traitement par RAM + DOC puisque cette étude était rétrospective par nature. Enfin, nous n’avons pas pu expliquer les mécanismes biologiques précis qui font que le RAM + DOC est moins efficace pour le CBNPC muté par l’EGFR avec BM. Pour confirmer nos résultats, une étude prospective est en cours pour évaluer l’efficacité de la RAM + DOC pour le NSCLC avec BM .

Conclusion

Chez les patients traités par RAM + DOC, la PFS médiane et le TTF du groupe EGFR-mutant étaient significativement plus longs que pour le groupe EGFR sauvage. Dans les analyses de sous-ensembles de la BM, la PFS médiane du groupe mutant de l’EGFR était significativement plus courte que celle du groupe de type sauvage de l’EGFR. La présente étude a révélé que le statut de mutation de l’EGFR et la BM pourraient être des facteurs prédictifs ou pronostiques de la PFS.

Reconnaissance

Les auteurs remercient le département de médecine respiratoire de l’école de médecine de l’université St. Marianna et l’hôpital municipal de Matsusaka pour leurs conseils et leur assistance. Les auteurs remercient également M. Jason Tonge de l’école de médecine de l’université St. Marianna pour avoir révisé la langue de cet article.

Déclaration d’éthique

Cette étude a été approuvée par le conseil d’examen institutionnel de l’école de médecine de l’université St. Marianna (numéro d’approbation : 4331) et a été menée conformément à la déclaration d’Helsinki. Le comité de révision institutionnel a approuvé que cette étude ne nécessite pas de consentement éclairé en raison de l’étude de cohorte rétrospective. L’opt-out a été fait sur le site web de l’hôpital de l’école universitaire de médecine St. Marianna.

Déclaration de divulgation

Le Dr Furuya a reçu des honoraires de conférencier en tant qu’honoraires de Eli Lilly Japon, Chugai, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Taiho, Boehringer Ingelheim Japon, Ono pharma et Pfizer Japon. Le Dr Ito a reçu des subventions de recherche et des honoraires de conférencier de la part de Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, MSD, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma et Pfizer Japan. Le Dr Mineshita a reçu des subventions de recherche et des honoraires de conférencier de Chugai, AstraZeneca, Novartis pharma, Taiho, Boehringer Ingelheim Japon, Daiichi Sankyo, Astellas pharma et Pfizer Japon. Les autres auteurs ont déclaré ne pas avoir de conflits d’intérêts.

Sources de financement

Cette recherche n’a pas reçu de subvention spécifique d’organismes de financement des secteurs public, commercial ou à but non lucratif. Les auteurs ne déclarent aucun intérêt financier ou non financier concurrent.

Contributions des auteurs

N.F. et K.I. ont conçu l’étude et révisé le manuscrit. K.I. a effectué les analyses statistiques. T.S., N.H., K.K. et T.I. ont effectué l’extraction des données et rédigé le manuscrit. Y.K., O.H. et M.M. ont examiné et révisé le manuscrit de manière critique. Tous les auteurs ont approuvé le manuscrit final.

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