Leucémie myéloïde aiguë (LMA) – Classification et taux de survie

Image : « Myéloblastes avec bâtonnets d’Auer observés dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA) » par Paulo Henrique Orlandi Mourao. Licence : CC BY-SA 3.0

Définition

Qu’est-ce que la leucémie myéloïde aiguë ?

La leucémie myéloïde aiguë est une maladie maligne causée par la transformation des cellules souches présentes dans la moelle osseuse. La maladie est caractérisée par l’arrêt du développement des cellules malignes à leur stade primitif.

Epidémiologie et étiologie

Prévalence plus élevée de la LAM chez les hommes

La leucémie aiguë myéloïde est plus fréquente chez les hommes que chez les femmes et touche généralement les individus âgés de plus de 65 ans.

Facteurs de risque dans le développement de la LAM

• Causes héréditaires
• Trisomie 21 (syndrome de Down)
• Défaut de réparation de l’ADN (syndrome de Bloom, anémie de Fanconi, ataxie-télangiectasie)
• Syndromes myéloprolifératifs (polyglobulie vraie, thrombocytose essentielle)
• Exposition à des rayonnements ionisants (retombées nucléaires) impliquant une dose extrêmement élevée de radiation
• Exposition à des produits chimiques tels que le benzène, couramment utilisé dans les industries chimiques
• Médicaments (les médicaments de chimiothérapie sont la principale cause de LAM d’origine médicamenteuse)
• Agent alkylant (busulfan)
• Inhibiteurs de la topoisomérase

Présentation de la leucémie en fonction de l’âge

Les facteurs de présentation comprennent :

• Age 40-60 ans : Leucémie myéloïde (LAM et leucémie myéloïde chronique (LMC))
• Age 0-14 ans : leucémie lymphocytaire aiguë
• Age 60 ans et plus : leucémie lymphocytaire chronique

Classification

Les classifications FAB et OMS

La LAM est classée selon les normes suivantes :

• Classification franco-américaine.Britannique (FAB)
• Classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)

Classification OMS

• LAM avec anomalies génétiques récurrentes
• LAM avec t(8;21)(q22;q22)
• LAM avec inv(16)(p13q22) ou t(16 ;16)(p13;q22)
• Leucémie aiguë promyélocytaire avec t(15;17)(q22;q12)
• LAML avec t(9;11)(p22;q23)
• LAML avec t(6;9)(p23;q34)
• LAML avec inv(3)(q21q26.2) ou t(3;3)(q21;q26.2)
• LAM (mégacaryoblastique) avec t(1;22)(p13 ;q13)
• LAM avec NPM1 muté
• LAM avec CEBPA muté
• LAM avec caractéristiques liées à la myélodysplasie
• LAM et SMD liés au traitement
• .LMA et SMD liés au traitement
• LAML avec différenciation minimale
• LAML sans maturation
• LAML avec maturation
• Leucémie myélomonocytaire aiguë
• Leucémie monoblastique aiguë/monocytaire aiguë monoblastique/aiguë monocytaire
• Leucémie érythroïde aiguë (variantes érythroïde/myéloïde et érythroleucémie pure)
• Leucémie mégacaryoblastique aiguë
• Leucémie basophile aiguë basophile aiguë
• Panmyélose aiguë avec myélofibrose
• Sarcome myéloïde
• Proliférations myéloïdes liées au syndrome de Down
• Myélopoïèse anormale transitoire
• Leucémie myéloïde liée au syndrome de Down leucémie liée au syndrome de Down
• Néoplasme plasmacytoïde blastique à cellules dendritiques

Pathophysiologie

LAM au niveau cellulaire

Image : « Diagramme montrant les cellules dans lesquelles la LAM commence » par Cancer Research UK. Licence : CC BY-SA 4.0

La leucémie aiguë myéloïde naît des cellules souches du système hématopoïétique, qui donnent lieu à une prolifération monoclonale et remplacent les cellules normales de la moelle osseuse.

Dans les stades précoces de la LAM, il y a un blocage du développement des cellules myéloïdes ; dans la LMC, ce blocage survient à un stade plus tardif. Ces cellules myéloïdes immatures (cellules blastiques) sont présentes dans la moelle osseuse et entrent dans la circulation périphérique. Un minimum de 20 % de cellules blastiques est nécessaire pour que le diagnostic de LMA soit posé. Ces cellules blastiques peuvent remplir l’ensemble de la moelle osseuse et peuvent entraîner des robinets secs et une myélofibrose.

Image : « Translocation chromosomique (9;11), associée à la LAM » par Cohesion. Licence : CC BY-SA 3.0

Pathogenèse

Des mutations chromosomiques peuvent également entraîner le développement d’une LAM. La translocation de la t(15:17 ) provoque une leucémie aiguë promyélocytaire. Il en résulte une fusion du récepteur de l’acide rétinoïque sur le chromosome 17 avec un gène PML sur le chromosome 15. Le produit de fusion bloque la maturation au stade promyélocytaire, ce qui entraîne une leucémie aiguë promyélocytaire. L’administration d’acide rétinoïque dans la leucémie aiguë promyélocytaire permet de surmonter ce blocage et peut être utilisée dans le traitement.

Pathognomonique

Des bâtonnets intracytoplasmiques sont observés dans les myéloblastes. Ils présentent les caractéristiques suivantes :

• Composés de lysosomes anormaux
• Taches de noir de soudan b
• Myéloperoxydase positive

Histochimie

Image : « Aspiration de moelle osseuse montrant une leucémie myéloïde aiguë. Plusieurs blastes présentent des bâtonnets d’Auer » par VashiDonsk. Licence : CC BY-SA 3.0

La positivité de la myéloperoxydase indique la présence d’une différenciation granulocytaire. Les bâtonnets d’Auer sont typiquement positifs pour la myéloperoxydase. La positivité de l’estérase non spécifique indique la présence d’une différenciation monocytaire.

Immunochimie

Ceci indique la présence des marqueurs de différenciation myéloïde CD13, CD14, CD15 et CD64.

Examen clinique et symptômes

Comment reconnaître une LAM

Les résultats de l’examen physique pour une LAM comprennent un suintement accru de sang à partir de la ligne intraveineuse et une ecchymose. Cette constatation indique la présence d’une coagulation intravasculaire disséminée, dans laquelle il y a une consommation de tous les facteurs de coagulation nécessaires à l’arrêt du saignement. La présence d’un œdème papillaire, d’infiltrats rétiniens et d’une paralysie des nerfs crâniens indique la présence d’une atteinte du système nerveux central. La leucémie monocytaire se présente le plus souvent avec une hypertrophie des gencives et la formation de nodules cutanés. La présence de douleurs dorsales indique des modifications sarcomateuses de la colonne vertébrale.

Pancytopénie

Laancytopénie est la cause la plus importante de la plupart des symptômes de la LAM, notamment la faiblesse générale et l’augmentation des infections et des épisodes de saignement, en particulier des gencives et de l’épistaxis. Une fatigue et une faiblesse accrues sont attribuées à l’anémie et précèdent généralement la LAM. Les douleurs osseuses dans la LAM sont dues à l’expansion de la cavité médullaire dans les extrémités supérieures et inférieures.

Fièvre

La fièvre doit être évaluée de manière approfondie car elle est le plus souvent due à une neutropénie. Un traitement avec des antibiotiques empiriques à large spectre est justifié, en particulier si le nombre de neutrophiles est < 1 000.

Skin

Les constatations au niveau de la peau incluent la présence de pétéchies ecchymoses dues à la thrombocytopénie et la pâleur due à l’anémie. Ces éléments peuvent entraîner une vascularite leucocytoclastique.

Oyes

Conjonctivite pâle due à la présence d’une anémie et l’examen du fond d’œil indique la présence d’hémorragies.

Système nerveux central

Les plaintes de céphalées et de paralysies des nerfs crâniens indiquent une atteinte du système nerveux central (SNC) ; les leucémies aiguës monocytaires et myélomonocytaires ont une plus grande prédisposition au développement de manifestations du SNC. Des élévations marquées de LDH sont également observées dans les atteintes du SNC.

Oropharynx

Les sous-types monocytaires montrent typiquement la présence d’une hypertrophie gingivale.

Image : « Hypertrophie gingivale dans la LAM » par Lesion. Licence : CC BY-SA 3.0

Organomégalie

La lymphadénopathie est rare dans la LAM. Elle est caractérisée par l’absence d’hépatomégalie et de splénomégalie. Leur atteinte suggère l’origine de la LAM à la suite d’une complication d’un trouble myéloprolifératif préexistant. Cela peut être dû au développement de la crise blastique dans la leucémie aiguë lymphoïde.

Douleurs articulaires

Les douleurs articulaires surviennent en raison de la présence d’un dépôt accru d’acide urique dans les articulations, ce qui entraîne la goutte. Il existe également une possibilité d’infiltration synoviale articulaire par les cellules néoplasiques, ce qui entraîne des douleurs articulaires.

Diagnostic

Résultats de laboratoire

Les résultats de laboratoire comprennent les éléments suivants :

• Numération leucocytaire allant de 10 000 cellules/mm3 à 100 000 cellules/mm3 ainsi que la présence de cellules blastiques
• Anémie : généralement normocytaire ou macrocytaire en présence d’une carence en acide folique
• Thrombocytopénie
• Les résultats de la moelle osseuse montrent la présence de cellules blastiques. Un constat de robinet sec indique une fibrose étendue ou une moelle osseuse hypercellulaire.

Le diagnostic de LAM peut être présumé par la découverte de cellules blastiques leucémiques dans le frottis périphérique. Le diagnostic définitif repose sur la présence d’une aspiration et d’une biopsie de la moelle osseuse. Des études immunophénotypiques, morphologiques et cytogénétiques sont nécessaires pour la sous-classification de la LAM et pour un traitement précis.

Les 2 critères suivants sont nécessaires pour un diagnostic précis :

• Un minimum de 20% de cellules blastiques dans l’aspiration de moelle osseuse ou le sang périphérique. Les exceptions comprennent les t(8;21), t(15;17) et inv(16).
• Documentation de l’origine myéloïde, qui peut être confirmée par la présence des éléments suivants :
  • Bâtonnets d’Auer
  • Position MPO
  • Marqueurs myéloïdes

Thérapie

Traitements possibles

Le traitement d’induction de la rémission comprend un cours initial de chimiothérapie intensive visant à obtenir une rémission complète de la LAM. Il est suivi d’une chimiothérapie post-induction. Les jeunes adultes auront de meilleurs taux de survie que ceux qui sont plus âgés. Les adultes plus âgés sont également plus susceptibles de présenter des complications liées à la chimiothérapie que leurs homologues plus jeunes. Une greffe de moelle osseuse est utilisée dans les cas résistants et au cas par cas.

Traitement des patients plus jeunes

Les régimes de thérapie d’induction de rémission pour la LAM comprennent les suivants :

• Régime 1 : cytarabine plus daunorubicine.
  • Régime standard 7+3- administration de cytarabine pendant les 7 premiers jours et de daunorubicine pendant les 3 premiers jours (la daunorubicine est arrêtée après les 3 premiers jours). Cette thérapie permet d’obtenir une rémission de 60 à 80 % avec une toxicité minimale.
• Regime 2 : administration de cytarabine plus idarubicine. Le schéma posologique de la cytarabine comprend une dose biquotidienne pendant 12 doses avec l’idarubicine.

L’idarubicine est administrée immédiatement après l’idarubicine les 3 premiers jours. Ce régime permet d’obtenir un taux de rémission de 90% mais présente une toxicité importante. La cytarabine et l’idarubicine présentent des taux de rémission plus élevés que la cytarabine et la daunorubicine.

Traitement des patients plus âgés

La chimiothérapie d’induction est réalisée avec une anthracycline et de la cytarabine ; cela diffère des autres schémas de chimiothérapie.

Chimiothérapie post-induction

Cette thérapie est basée sur la cytogénétique et la génétique moléculaire pré-traitement. Les cytogénétiques favorables à la chimiothérapie post-induction incluent t(8:21) et inv(16). Pour les patients présentant une cytogénétique intermittente, le traitement comprend une chimiothérapie ou une greffe de moelle osseuse. Les options de traitement sont basées sur le cas par cas.

La greffe de moelle osseuse hématopoïétique est le choix de traitement dans les cas réfractaires. La surveillance pendant le traitement se fait via des numérations sanguines complètes régulières et des tests de la fonction rénale. Des tests de la fonction hépatique sont effectués chaque semaine. Une surveillance constante de l’acide urique, du calcium et du phosphore est nécessaire jusqu’à ce qu’ils reviennent à des niveaux normaux.

Complications

Saignement et anémie

Les complications les plus fréquentes associées à la LAM sont l’anémie, l’infection et le saignement. La présence d’une entérocolite neutropénique, d’une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), d’une hyperleucocytose et d’un syndrome de lyse tumorale sont considérés comme des urgences médicales.

Anémie

L’anémie est principalement une anémie normochrome normocytaire, qui augmente généralement sous chimiothérapie d’induction. Elle doit être gérée par des transfusions sanguines récurrentes.

Infection

La présence d’une neutropénie prédispose les patients à des infections récurrentes, qui peuvent être gérées par des antibiotiques à large spectre.

Saignement

Le saignement est présent en raison d’une diminution du nombre de plaquettes ou d’une CIVD. La coagulation intravasculaire disséminée est principalement observée dans la leucémie aiguë promyélocytaire (M3). Elle se caractérise par une déplétion rapide des facteurs de coagulation et entraîne une augmentation des épisodes hémorragiques. Un traitement par transfusion de plaquettes est indiqué.

Hyperleucocytose

L’hyperleucocytose est considérée comme une urgence médicale et est indiquée par la présence d’une augmentation du nombre total de globules blancs > 50 x109/L. Elle présente des symptômes de détresse respiratoire et neurologique.

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale est considéré comme une urgence médicale. Il se présente comme une insuffisance rénale aiguë due à une lyse tumorale massive. Il y a une libération importante de potassium, d’acide urique et de phosphates dans la circulation systémique. Ceux-ci obstruent les tubules rénaux, entraînant une insuffisance rénale anurique aiguë.

Au moins 2 critères doivent être présents pour diagnostiquer le syndrome de lyse tumorale : augmentation des taux d’acide urique, de potassium et de phosphore ; et diminution des taux de calcium (comme indiqué dans le tableau). Ces symptômes peuvent être prévenus par une hydratation prophylactique et une alcalinisation urinaire. L’allopurinol et la rasburicase peuvent être utilisés en fonction des facteurs de risque.

L’entérocolite neutropénique doit être envisagée lorsque le taux de neutropénie absolue est < 500/μL. Elle est généralement diagnostiquée après une chimiothérapie. La présentation clinique implique une douleur abdominale du quadrant inférieur associée à une distension. Le traitement consiste à fournir des mesures de soutien.

Prognostic et taux de survie

Chances plus élevées pour les patients plus jeunes atteints de LAM

Les facteurs qui prédisent une issue favorable dans la LAM comprennent un âge de présentation plus jeune sans antécédents de chimiothérapie ou d’autres troubles hématologiques.

Le tableau suivant énumère les facteurs de risque pour l’issue chez les adultes atteints de LAM :

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