La vérité sur le cholestérol – Partie V

Dans la partie I, la partie II, la partie III et la partie IV de cette série, nous avons abordé ces 6 concepts :

#1 – Qu’est-ce que le cholestérol ?

#2 – Quelle est la relation entre le cholestérol que nous mangeons et le cholestérol présent dans notre corps ?

#3 – Le cholestérol est-il mauvais ?

#4 – Comment le cholestérol se déplace-t-il dans notre corps ?

#5 – Comment mesure-t-on le cholestérol ?

#6 – Comment le cholestérol cause-t-il réellement des problèmes ?

Rappel rapide des points à retenir des posts précédents, si vous en avez besoin :

1. Le cholestérol est « juste » une autre molécule organique fantaisie dans notre corps, mais avec une distinction intéressante : nous le mangeons, nous le fabriquons, nous le stockons et nous l’excrétons – tous en quantités différentes.
2. Le pool de cholestérol dans notre corps est essentiel à la vie. Pas de cholestérol = pas de vie.
3. Le cholestérol existe sous 2 formes – non estérifié ou « libre » (UC) et estérifié (CE) – et la forme détermine si nous pouvons l’absorber ou non, ou le stocker ou non (entre autres choses).
4. Une grande partie du cholestérol que nous mangeons est sous forme de CE. Il n’est pas absorbé et est excrété par notre intestin (c’est-à-dire qu’il quitte notre corps dans les selles). La raison pour laquelle cela se produit est que le CE doit non seulement être désestérifié, mais il est en concurrence pour l’absorption avec les quantités beaucoup plus importantes d’UC fournies par la voie biliaire.
5. La réabsorption du cholestérol que nous synthétisons dans notre corps (c’est-à-dire le cholestérol produit endogène) est la source dominante du cholestérol dans notre corps. C’est-à-dire que la plupart du cholestérol dans notre corps a été fabriqué par notre corps.
6. Le processus de régulation du cholestérol est très complexe et à multiples facettes avec de multiples couches de contrôle. Je n’ai abordé que le côté absorption, mais le côté synthèse est également complexe et très réglementé. Vous découvrirez que la synthèse et l’absorption sont très liées.
7. Manger du cholestérol a très peu d’impact sur les niveaux de cholestérol dans votre corps. C’est un fait, pas mon opinion. Toute personne qui vous dit le contraire est, au mieux, ignorante de ce sujet. Au pire, il s’agit d’un charlatan délibéré. Il y a plusieurs années, les lignes directrices canadiennes ont supprimé la limitation du cholestérol alimentaire. Le reste du monde, en particulier les États-Unis, doit rattraper son retard. Pour voir une référence importante sur ce sujet, veuillez regarder ici.
8. Le cholestérol et les triglycérides ne sont pas solubles dans le plasma (c’est-à-dire, ils ne peuvent pas se dissoudre dans l’eau) et sont donc dits hydrophobes.
9. Pour être transportés n’importe où dans notre corps, disons de votre foie à votre artère coronaire, ils doivent être transportés par un vaisseau de transport spécial enveloppé de protéines appelé lipoprotéine.
10. Lorsque ces « navires » appelés lipoprotéines quittent le foie, ils subissent un processus de maturation au cours duquel ils se débarrassent d’une grande partie de leur « cargaison » de triglycérides sous forme d’acide gras libre, et ce faisant, ils deviennent plus petits et plus riches en cholestérol.
11. Des protéines spéciales, les apoprotéines, jouent un rôle important dans le déplacement des lipoprotéines dans le corps et dans la facilitation de leurs interactions avec d’autres cellules. Les plus importantes d’entre elles sont la classe apoB, résidant sur les particules VLDL, IDL et LDL, et la classe apoA-I, résidant en grande partie sur les particules HDL.
12. Le transport du cholestérol dans le plasma se fait dans les deux sens, du foie et de l’intestin grêle vers la périphérie et en retour vers le foie et l’intestin grêle (l' »intestin »).
13. La fonction principale des particules contenant de l’apoB est de transporter l’énergie (triglycérides) vers les muscles et les phospholipides vers toutes les cellules. Leur cholestérol est ramené vers le foie. Les particules contenant de l’apoA-I transportent le cholestérol vers les tissus stéroïdogènes, les adipocytes (un organe de stockage de l’ester de cholestérol) et finalement retournent vers le foie, l’intestin ou le tissu stéroïdogène.
14. Toutes les lipoprotéines font partie du système humain de transport des lipides et travaillent harmonieusement ensemble pour transporter efficacement les lipides. Comme vous commencez probablement à l’apprécier, le schéma de trafic est très complexe et les lipoprotéines échangent constamment leurs lipides de cœur et de surface.
15. La mesure du cholestérol a connu une évolution spectaculaire au cours des 70 dernières années, la technologie étant au cœur de cette avancée.
16. À l’heure actuelle, la plupart des personnes aux États-Unis (et dans le monde d’ailleurs) subissent un panel lipidique « standard », qui ne mesure directement que le TC, les TG et le HDL-C. Le LDL-C est mesuré ou le plus souvent estimé.
17. Il existe des tests de mesure du cholestérol plus avancés permettant de mesurer directement le LDL-C (bien qu’aucun ne soit standardisé), ainsi que la teneur en cholestérol d’autres lipoprotéines (par ex,
18. Le test le plus fréquemment utilisé et recommandé par les directives qui peut compter le nombre de particules LDL est la RMN de l’apolipoprotéine B ou du LDL-P, qui fait partie du LipoProfil RMN. La RMN peut également mesurer la taille des particules de LDL et d’autres lipoprotéines, ce qui est précieux pour prédire la résistance à l’insuline chez les patients naïfs de médicaments, avant que des changements soient notés dans les niveaux de glucose ou d’insuline.
19. La progression d’une artère tout à fait normale vers une artère « bouchée » ou athérosclérotique suit un chemin très clair : une particule contenant de l’apoB passe la couche endothéliale dans l’espace sous-endothélial, la particule et son contenu en cholestérol sont retenus, les cellules immunitaires arrivent, une réponse inflammatoire s’ensuit « fixant » les particules contenant de l’apoB en place ET faisant plus d’espace pour plus d’entre elles.
20. Bien que l’inflammation joue un rôle clé dans ce processus, c’est la pénétration de l’endothélium et la rétention dans l’endothélium qui conduisent le processus.
21. La lipoprotéine contenant de l’apoB la plus courante dans ce processus est certainement la particule LDL. Cependant, la Lp(a) et les lipoprotéines contenant de l’apoB jouent également un rôle, en particulier chez la personne résistante à l’insuline.
22. Si vous voulez arrêter l’athérosclérose, vous devez diminuer le nombre de particules LDL.

Concept #7 – La taille d’une particule LDL a-t-elle de l’importance ?

Il y a peu de sujets, voire aucun, en lipidologie qui génèrent plus de confusion et d’arguments que celui-ci. Je m’y suis préparé tout le mois, donc je pense que le moment est venu d’aborder cette question de front. J’ai lu de nombreux articles et assisté à de nombreuses conférences sur ce sujet, mais celle qui m’a le plus marqué est une conférence donnée par Jim Otvos lors des 66e sessions scientifiques de l’ADA à Washington, DC. Certaines des figures que j’utilise dans ce billet sont tirées directement ou modifiées de sa conférence ou de discussions ultérieures.

Au début de cette discussion, je veux souligner deux scénarios cliniques à garder à l’esprit :

1. Le trouble lipoprotéique le plus mortel est l’hypercholestérolémie familiale, dont j’ai parlé dans des billets précédents. Ces patients ont tous de grosses particules de LDL, mais la plupart d’entre eux meurent dans l’enfance ou au début de l’âge adulte s’ils ne sont pas traités avec des médicaments pour réduire le nombre de particules.
2. A l’inverse, les patients diabétiques et d’autres patients présentant un syndrome métabolique avancé ont de petites particules de LDL, mais vivent souvent jusqu’à la cinquantaine et la soixantaine avant de succomber à des maladies athérosclérotiques.

Le dénominateur commun est que les deux ensembles de patients dans (1) et (2) ont un LDL-P élevé. Ce que je vais tenter de vous montrer aujourd’hui, c’est qu’une fois ajustée pour le nombre de particules, la taille des particules n’a pas de relation statistiquement significative avec le risque cardiovasculaire. Mais d’abord, un peu de géométrie.

« Patron A » versus « Patron B » LDL

L’introduction de l’électrophorèse sur gel en gradient il y a environ 30 ans est ce qui a vraiment intéressé les gens à la taille des particules LDL. Les études des 25 dernières années ne manquent pas pour démontrer que dans les 2 scénarios suivants, l’un présente un risque plus élevé, toutes choses égales par ailleurs..

Voici l’exemple : Considérons 2 patients, ayant tous deux la même teneur totale en cholestérol dans leurs particules LDL, disons 130 mg/dL. De plus, supposons que chacun d’entre eux présente le rapport « idéal » entre l’ester de cholestérol de base et le triglycéride (rappelez-vous de la première et de la troisième partie de cette série, ce rapport est de 4:1). Je vais expliquer dans un prochain billet pourquoi cette hypothèse est probablement fausse aussi souvent qu’elle est juste, mais pour des raisons de simplicité, je veux faire un point géométrique.

1. LDL-C = 130 mg/dL, Modèle A (grosses particules) – personne à gauche dans la figure ci-dessous
2. LDL-C = 130 mg/dL, Modèle B (petites particules) – personne à droite dans la figure ci-dessous

Selon l’ensemble des hypothèses que j’ai exposées, le cas n°2 est le cas à plus haut risque. En d’autres termes, à la même concentration de cholestérol dans les particules de LDL, en supposant le même rapport CE:TG, il est mathématiquement nécessaire que la personne de droite, cas #2, ait plus de particules, et donc un plus grand risque.

Concept bonus : Ce qu’il faut vraiment savoir, c’est combien de molécules de cholestérol il y a par particule de LDL. Il faut toujours plus de particules LDL appauvries en cholestérol que de particules LDL riches en cholestérol pour assurer le trafic du cholestérol dans le plasma, et le nombre de molécules de cholestérol dépend à la fois de la taille et de la teneur en TG du noyau. Plus il y a de TG dans la particule, moins il y a de cholestérol dans la particule.

Alors pourquoi la personne de droite a-t-elle plus de risque ? Est-ce parce qu’elle a plus de particules ? Ou est-ce parce qu’elle a des particules plus petites ?

C’est la question jugulaire que je veux aborder aujourd’hui.

Si vous comprenez que la personne de droite, selon les hypothèses très prudentes et certes trop simplifiées que j’ai données, présente un risque plus élevé que la personne de gauche, il n’y a que 4 raisons possibles :

1. Les petites particules LDL sont plus athérogènes que les grosses, indépendamment de leur nombre.
2. Le nombre de particules est ce qui augmente le risque athérogène, indépendamment de la taille.
3. La taille et le nombre ont tous deux de l’importance, et la personne de droite est donc « doublement » à risque.
4. Aucune de ces caractéristiques n’a d’importance et ces attributs (c’est-à-dire la taille et le nombre) sont des marqueurs de quelque chose d’autre qui a de l’importance.

Toute personne qui me connaît bien sait que j’aime penser en termes de MECE chaque fois que cela est possible. C’est un bon endroit pour le faire.

Je vais écarter la raison n°4 dès maintenant car si je ne vous ai pas encore convaincu que les particules LDL sont l’agent causal de l’athérosclérose, rien d’autre de ce que je dis ne compte. Les données des essais sont irréprochables et il existe maintenant 7 directives dans le monde qui préconisent la mesure du nombre de particules pour l’évaluation du risque. Plus vous avez de particules LDL, plus votre risque d’athérosclérose est élevé.

Mais comment savoir si la raison n°1, n°2 ou n°3 est correcte ?

Cette figure (une des plus célèbres dans ce débat) est issue de l’étude cardiovasculaire québécoise, publiée en 1997, dans Circulation. Vous pouvez trouver cette étude ici.

C’est un graphique assez complexe si vous n’avez pas l’habitude de regarder ces graphiques. Il montre le risque relatif – mais en 2 dimensions. Il examine le rôle de la taille du LDL et de l’apoB (un proxy pour le LDL-P, vous vous en souviendrez dans les messages précédents). Ce qui semble clair, c’est que chez les patients ayant un faible taux de LDL-P (c’est-à-dire apoB < 120 mg/dl), la taille n’a pas d’importance. Le risque relatif est de 1,0 dans les deux cas, quelle que soit la taille du pic de LDL. Cependant, chez les patients présentant un grand nombre de particules LDL (c’est-à-dire apoB > 120 mg/dl), une taille de pic LDL plus petite semble entraîner un risque beaucoup plus élevé – 6,2X.

Si vous vous contentiez de regarder cette figure, vous pourriez finir par tirer la conclusion que la taille et le nombre sont tous deux prédictifs du risque de manière indépendante (c’est-à-dire la raison n°3, ci-dessus). Ce n’est pas une conclusion illogique…

Ce qui n’est pas souvent mentionné, cependant, c’est ce qui se trouve dans le texte de l’article:

« Parmi les variables lipides, lipoprotéines,et apolipoprotéines, l’apo B est apparue comme le meilleur et le seul prédicteur significatif du risque de cardiopathie ischémique (IHD) dans les analyses multivariées stepwiselogistiques (P=.002). »

« Le LDL-PPD – en tant que variable continue n’a pas contribué au risque d’IHD après que la contribution des niveaux d’apo B au risque d’IHD ait été prise en compte. »

Qu’est-ce qu’une variable continue ? Quelque chose comme la taille ou le poids, où les valeurs possibles sont infinies entre une fourchette. Comparez cela aux variables discrètes comme « grand » ou « petit », où il n’y a que deux catégories. Par exemple, si je définis la « taille » comme étant supérieure ou égale à 1,80 m, l’ensemble de la population mondiale pourrait être classée dans deux catégories : Ceux qui sont « petits » (c’est-à-dire ceux qui mesurent moins de 1,80 m) et ceux qui sont « grands » (c’est-à-dire ceux qui mesurent 1,80 m et plus). Cette figure présente la taille des LDL comme s’il s’agissait d’une variable discrète – « grande » ou « petite » – mais ce n’est évidemment pas le cas. Elle est continue, ce qui signifie qu’elle peut prendre n’importe quelle valeur, et pas seulement « grande » ou « petite ». Lorsque cette même analyse est effectuée en utilisant la taille des LDL comme la variable continue qu’elle est, l’influence de la taille disparaît et seule l’apoB (c’est-à-dire le LDL-P) compte.

Cet effet a été observé par la suite, notamment dans le cadre du célèbre essai MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), que vous pouvez lire ici. L’essai MESA a examiné l’association entre le LDL-P, le LDL-C, la taille du LDL, l’IMT (épaisseur intima-média – le meilleur marqueur non invasif que nous ayons pour l’athérosclérose) et de nombreux autres paramètres chez environ 5 500 hommes et femmes sur une période de plusieurs années.

Cette étude a utilisé le même type d’analyse statistique que l’étude ci-dessus pour décortiquer le rôle réel du LDL-P par rapport à la taille des particules, comme le résume le tableau ci-dessous.

Ce tableau nous montre que lorsque le LDL-P n’est PAS pris en compte (c’est-à-dire, analyse « non ajustée »), une augmentation d’un écart-type de la taille des particules est associée à 20,9 microns de MOINS d’athérosclérose, ce à quoi on pourrait s’attendre si l’on croit que la taille des particules compte. Des particules plus grosses, moins d’athérosclérose.

Toutefois, et c’est la partie importante, lorsque les auteurs ont ajusté pour le nombre de particules LDL (en jaune), le même phénomène n’a pas été observé. Or, une augmentation de la taille des particules LDL de 1 écart-type était associée à 14,5 microns SUPPLÉMENTAIRES d’athérosclérose, bien que cela soit à peine significatif (p=0,05).

Laissez-moi répéter ce point : Une fois que vous tenez compte du LDL-P, la relation entre l’athérosclérose et la taille des particules est abolie (et a même tendance à aller dans la « mauvaise » direction – c’est-à-dire, plus grosses particules, plus d’athérosclérose).

Laissez-moi utiliser une autre analyse pour illustrer à nouveau ce point. Si vous ajustez pour l’âge et le sexe, mais pas pour le LDL-P , les changements dans le nombre de particules LDL (présentés en quintiles, de sorte que chaque groupe montre des changements par fractions de 20%) semblent n’avoir aucune relation avec l’IMT (c’est-à-dire l’athérosclérose).

Cependant, lorsque vous ajustez pour les petites LDL-P , il devient clair que l’augmentation du nombre de grosses particules LDL augmente significativement le risque.

Je n’ai couvert qu’une petite partie des travaux traitant de cette question, mais ce problème est maintenant assez clair. Une petite particule de LDL n’est pas plus athérogène qu’une grande, mais ce n’est qu’en éliminant les facteurs de confusion que cela devient clair. Donc, si vous regardez de nouveau la figure que j’ai utilisée pour aborder cette question, il devrait maintenant être clair que la raison #2 est la bonne.

Cela n’implique pas que la personne « moyenne » qui se promène avec de petites particules n’est pas à risque. Cela implique seulement ce qui suit :

1. La petite taille de leurs particules est probablement un marqueur de quelque chose d’autre (par exemple, un dérèglement métabolique dû à un trafic plus élevé de triglycérides au sein des particules LDL) ;
2. À moins de connaître leur numéro de particule (c’est-à-dire LDL-P ou apoB), vous ne connaissez en fait pas leur risque.

Faisons le point ici pour cette semaine. La semaine prochaine, nous aborderons une autre question qui vous préoccupe probablement : Pourquoi avons-nous besoin de mesurer le LDL-P ou l’apoB ? Le dosage du LDL-C prescrit par mon médecin ne suffit-il pas à prédire mon risque ?

Résumé

• A première vue, il semblerait que les patients dont les particules LDL sont plus petites présentent un risque d’athérosclérose plus élevé que ceux dont les particules LDL sont plus grosses, toutes choses égales par ailleurs. D’où cette idée que le modèle A est « bon » et que le modèle « B » est mauvais est devenue assez populaire.
• Pour répondre à cette question, cependant, il faut examiner les changements dans les événements cardiovasculaires ou les marqueurs directs de l’athérosclérose (par exemple, l’IMT) tout en maintenant le LDL-P constant, puis en maintenant à nouveau la taille du LDL constante. Ce n’est qu’en procédant ainsi que l’on peut constater que la relation entre la taille et l’événement disparaît. La seule chose qui compte est le nombre de particules de LDL – grandes, petites ou mixtes.
• « Une particule est une particule est une particule. » Si vous ne connaissez pas le nombre, vous ne connaissez pas le risque.