Létrozole 2,5mg comprimés pelliculés.

Groupe pharmacothérapeutique : Thérapie endocrinienne. Antagonistes hormonaux et agents apparentés : inhibiteur de l’aromatase, code ATC : L02BG04.

Effets pharmacodynamiques

L’élimination de la stimulation de la croissance médiée par les oestrogènes est une condition préalable à la réponse tumorale dans les cas où la croissance du tissu tumoral dépend de la présence d’oestrogènes et où une thérapie endocrinienne est utilisée. Chez les femmes ménopausées, les oestrogènes proviennent principalement de l’action de l’enzyme aromatase, qui transforme les androgènes surrénaliens – principalement l’androstènedione et la testostérone – en oestrone et en oestradiol. La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et le tissu cancéreux lui-même peut donc être obtenue en inhibant spécifiquement l’enzyme aromatase.

Leétrozole est un inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase. Il inhibe l’enzyme aromatase en se liant de manière compétitive à l’hème du cytochrome P450 de l’aromatase, ce qui entraîne une réduction de la biosynthèse des oestrogènes dans tous les tissus où ils sont présents.

Chez des femmes ménopausées en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole suppriment l’oestrone et l’oestradiol sériques de 75 %, 78 % et 78 % par rapport à la ligne de base, respectivement. La suppression maximale est atteinte en 48 à 78 heures.

Chez des patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont supprimé la concentration plasmatique d’estradiol, d’estrone et de sulfate d’estrone de 75 à 95 % par rapport à la ligne de base chez toutes les patientes traitées. Avec les doses de 0,5 mg et plus, de nombreuses valeurs d’œstrone et de sulfate d’œstrone étaient inférieures à la limite de détection dans les tests, ce qui indique qu’une suppression plus importante des œstrogènes est obtenue avec ces doses. La suppression des estrogènes a été maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.

Leétrozole est très spécifique dans l’inhibition de l’activité aromatase. Une altération de la stéroïdogenèse surrénalienne n’a pas été observée. Aucune modification cliniquement pertinente n’a été constatée dans les concentrations plasmatiques de cortisol, d’aldostérone, de 11-déoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d’ACTH ou dans l’activité rénine plasmatique chez les patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Le test de stimulation de l’ACTH effectué après 6 et 12 semaines de traitement avec des doses quotidiennes de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg et 5 mg n’a pas indiqué d’atténuation de la production d’aldostérone ou de cortisol. Ainsi, une supplémentation en glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes n’est pas nécessaire.

Aucune modification n’a été notée dans les concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées en bonne santé après 0,1 mg, 0,5 mg et 2.5 mg de létrozole ou dans les concentrations plasmatiques d’androstènedione chez les patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des oestrogènes n’entraîne pas l’accumulation de précurseurs androgéniques. Les taux plasmatiques de LH et de FSH ne sont pas affectés par le létrozole chez les patientes, de même que la fonction thyroïdienne évaluée par le test d’absorption de TSH, T4 et T3.

Traitement adjuvant

Étude BIG 1-98

BIG 1-98 était une étude multicentrique en double aveugle dans laquelle plus de 8 000 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce à récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées pour recevoir l’un des traitements suivants :

A. tamoxifène pendant 5 ans

B. Letrozole comprimés pendant 5 ans

C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de Letrozole comprimés pendant 3 ans

D. Comprimés de létrozole pendant 2 ans suivis de tamoxifène pendant 3 ans

Le critère d’évaluation principal était la survie sans maladie (DFS) ; les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité étaient le délai avant métastase à distance (TDM), la survie sans maladie à distance (DDFS), la survie globale (OS), la survie sans maladie systémique (SDFS), le cancer du sein controlatéral invasif et le délai avant récidive du cancer du sein.

Résultats d’efficacité à un suivi médian de 26 et 60 mois

Les données du tableau 4 reflètent les résultats de l’analyse principale principale (PCA) basée sur les données des bras de monothérapie (A et B) et des deux bras de commutation (C et D) à une durée médiane de traitement de 24 mois et un suivi médian de 26 mois et à une durée médiane de traitement de 32 mois et un suivi médian de 60 mois.

Les taux de DFS à 5 ans étaient de 84% pour le létrozole et de 81,4% pour le tamoxifène.

Résultats à un suivi médian de 73 mois (bras de monothérapie uniquement)

La mise à jour à long terme de l’analyse des bras de monothérapie (MAA) de l’efficacité de la monothérapie par Letrozole par rapport à la monothérapie par tamoxifène (durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le tableau 5.

Tableau 5 Analyse des bras de monothérapie : Survie sans maladie et survie globale à un suivi médian de 96 mois (population ITT)

Analyse des traitements séquentiels (STA)

L’analyse des traitements séquentiels (STA) répond à la deuxième question principale du BIG 1-98, à savoir si le séquençage du tamoxifène et du létrozole serait supérieur à la monothérapie. Il n’y a pas eu de différence significative en termes de DFS, OS, SDFS ou DDFS du switch par rapport à la monothérapie (tableau 6).

Tableau 6 Analyse des traitements séquentiels de la survie sans maladie avec le létrozole comme agent endocrinien initial (population STA switch)

1 Définition du protocole, incluant les deuxièmes tumeurs malignes primaires non mammaires, après le switch / au-delà de deux ans

2 Ajusté par l’utilisation de la chimiothérapie

Il n’y avait pas de différences significatives en termes de DFS, OS, SDFS ou DDFS dans aucune des comparaisons par paires STA à partir de la randomisation (tableau 7).

Tableau 7 Analyse des traitements séquentiels à partir de la randomisation (STAR) de la survie sans maladie (population ITT STAR).sans maladie (population ITT STAR)

1 Ajusté par l’utilisation de la chimiothérapie (oui/non)

2 626 (40%) patientes sont passées sélectivement au létrozole après que le bras tamoxifène ait été retiré de l’aveugle en 2005

Étude D2407

L’étude D2407 est une étude ouverte, randomisée, multicentrique et post-approbation d’une étude de sécurité conçue pour comparer les effets d’un traitement adjuvant par létrozole et tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et les profils lipidiques sériques. Un total de 262 patientes ont été assignées soit au létrozole pendant 5 ans, soit au tamoxifène pendant 2 ans suivi du létrozole pendant 3 ans.

A 24 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans le critère d’évaluation principal ; la DMO de la colonne lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de 4.1 % pour le létrozole par rapport à une augmentation médiane de 0,3 % pour le tamoxifène.

Aucun patient ayant une DMO normale au départ n’est devenu ostéoporotique au cours des 2 années de traitement et seulement 1 patient ayant une ostéopénie au départ (score T de -1.9) a développé une ostéoporose pendant la période de traitement (évaluation par revue centrale).

Les résultats pour la DMO totale de la hanche étaient similaires à ceux de la colonne lombaire mais moins prononcés.

Il n’y avait pas de différence significative entre les traitements dans le taux de fractures – 15% dans le bras létrozole, 17% dans le bras tamoxifène.

Les taux médians de cholestérol total dans le bras tamoxifène ont diminué de 16% après 6 mois par rapport à la ligne de base et cette diminution a été maintenue lors des visites ultérieures jusqu’à 24 mois. Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total étaient relativement stables dans le temps, donnant une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque point de temps.

Traitement adjuvant prolongé (MA-17)

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo (MA-17), plus de 5 100 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein primaire à récepteurs positifs ou inconnus, ayant terminé un traitement adjuvant par tamoxifène (4,5 à 6 ans), ont été randomisées pour recevoir soit du létrozole, soit un placebo pendant 5 ans.

Le critère d’évaluation principal était la survie sans maladie, définie comme l’intervalle entre la randomisation et l’apparition la plus précoce d’une récidive loco-régionale, d’une métastase à distance ou d’un cancer du sein controlatéral.

La première analyse intermédiaire planifiée à un suivi médian d’environ 28 mois (25% des patientes étant suivies pendant au moins 38 mois), a montré que le létrozole réduisait significativement le risque de récidive du cancer du sein de 42% par rapport au placebo (HR 0,58 ; 95% CI 0,45, 0,76 ; P=0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé indépendamment du statut ganglionnaire. Il n’y a pas eu de différence significative en termes de survie globale : (Letrozole 51 décès ; placebo 62 ; HR 0,82 ; 95% CI 0,56, 1,19).

En conséquence, après la première analyse intermédiaire, l’étude a été levée de l’aveugle et poursuivie en ouvert et les patientes du bras placebo ont été autorisées à passer au Letrozole pour une durée maximale de 5 ans. Plus de 60% des patientes éligibles (sans maladie au moment de la levée de l’insu) ont choisi de passer au létrozole. L’analyse finale a porté sur 1 551 femmes qui sont passées du placebo au létrozole 31 mois en moyenne (de 12 à 106 mois) après la fin du traitement adjuvant par tamoxifène. La durée médiane d’utilisation du Letrozole après le switch était de 40 mois.L’analyse finale menée lors d’un suivi médian de 62 mois a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec le Letrozole.

Dans la sous-étude osseuse MA-17 dans laquelle du calcium et de la vitamine D ont été administrés de façon concomitante, des diminutions plus importantes de la DMO par rapport à la ligne de base ont été observées avec le Letrozole par rapport au placebo. La seule différence statistiquement significative est survenue à 2 ans et concernait la DMO totale de la hanche (diminution médiane de 3,8 % sous létrozole contre diminution médiane de 2,0 % sous placebo).

Dans la sous-étude lipidique MA-17, il n’y a pas eu de différences significatives entre le létrozole et le placebo pour le cholestérol total ou toute fraction lipidique.

Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n’y a pas eu de différences significatives entre les traitements pour le score résumé de la composante physique ou le score résumé de la composante mentale, ou pour tout score de domaine de l’échelle SF-36. Dans l’échelle MENQOL, un nombre significativement plus élevé de femmes dans le groupe Letrozole que dans le groupe placebo ont été plus gênées (généralement au cours de la première année de traitement) par les symptômes découlant de la privation d’oestrogènes – bouffées de chaleur et sécheresse vaginale. Le symptôme qui gênait le plus les patientes dans les deux bras de traitement était les douleurs musculaires, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo.

Traitement néoadjuvant

Un essai en double aveugle (P024) a été mené chez 337 patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein, réparties de façon aléatoire entre Letrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou tamoxifène pendant 4 mois. Au départ, toutes les patientes avaient des tumeurs de stade T2-T4c, N0-2, M0, ER et/ou PgR positifs et aucune d’entre elles n’aurait pu prétendre à une chirurgie conservatrice du sein. Sur la base de l’évaluation clinique, 55 % des patientes du groupe Letrozole ont présenté des réponses objectives, contre 36 % pour le groupe tamoxifène (P<0,001). Ce résultat a été systématiquement confirmé par l’échographie (Letrozole 35% vs tamoxifène 25%, P=0,04) et la mammographie (Letrozole 34% vs tamoxifène 16%, P<0,001). Au total, 45% des patientes du groupe Letrozole contre 35% des patientes du groupe tamoxifène (P=0,02) ont subi un traitement conservateur du sein). Pendant la période de traitement préopératoire de 4 mois, 12 % des patientes traitées par Letrozole et 17 % des patientes traitées par tamoxifène ont présenté une progression de la maladie lors de l’évaluation clinique.

Traitement de première intention

Un essai contrôlé en double aveugle a été mené pour comparer Letrozole (letrozole) 2,5 mg au tamoxifène 20 mg en tant que traitement de première intention chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé. Chez 907 femmes, le létrozole s’est avéré supérieur au tamoxifène en termes de temps jusqu’à la progression (critère principal) et de réponse objective globale, de temps jusqu’à l’échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats sont résumés dans le tableau 9 :

Le temps jusqu’à la progression était significativement plus long et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole, indépendamment du fait qu’un traitement anti-oestrogène adjuvant ait été administré ou non. Le temps jusqu’à la progression était significativement plus long pour le létrozole, quel que soit le site dominant de la maladie. Le temps médian jusqu’à la progression était de 12,1 mois pour le létrozole et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes présentant uniquement une maladie des tissus mous, et de 8,3 mois pour le létrozole et de 4,6 mois pour le tamoxifène chez les patientes présentant des métastases viscérales.

La conception de l’étude permettait aux patientes de passer à l’autre traitement en cas de progression ou d’abandonner l’étude. Environ 50 % des patientes sont passées dans le bras de traitement opposé et le croisement était pratiquement terminé à 36 mois. Le délai médian de transition était de 17 mois (Letrozole vers tamoxifène) et de 13 mois (tamoxifène vers Letrozole).

Le traitement par Letrozole en première intention du cancer du sein avancé a permis d’obtenir une survie globale médiane de 34 mois contre 30 mois pour le tamoxifène (test logrank P=0,53, non significatif). L’absence d’avantage du létrozole sur la survie globale pourrait s’expliquer par la conception croisée de l’étude.

Traitement de deuxième intention

Deux essais cliniques bien contrôlés ont été menés, comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2.5 mg) à l’acétate de mégestrol et à l’aminoglutéthimide, respectivement, chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé et précédemment traitées par des anti-oestrogènes.

Le délai de progression n’était pas significativement différent entre le létrozole 2,5 mg et l’acétate de mégestrol (P=0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg par rapport à l’acétate de mégestrol dans le taux de réponse tumorale objective globale (24 % vs 16 %, P=0,04), et dans le délai avant l’échec du traitement (P=0,04). La survie globale n’était pas significativement différente entre les 2 bras (P=0,2).

Dans la seconde étude, le taux de réponse n’était pas significativement différent entre le létrozole 2,5 mg et l’aminoglutéthimide (P=0,06). Le létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur à l’aminoglutéthimide pour le temps jusqu’à la progression (P=0,008), le temps jusqu’à l’échec du traitement (P=0,003) et la survie globale (P=0,002).

Cancer du sein chez l’homme

L’utilisation du létrozole chez les hommes atteints d’un cancer du sein n’a pas été étudiée.