Bien que l’amélioration du pronostic du GC avec PM soit obtenue par de nouveaux ciblages moléculaires et agents chimiothérapeutiques, l’effet thérapeutique reste insatisfaisant. Une prise en charge multidisciplinaire combinant chirurgie et chimiothérapie est censée devenir une thérapie pleine d’espoir car les lésions métastatiques rétrécissent considérablement ou disparaissent apparemment après la chimiothérapie dans certains cas. Néanmoins, par rapport à la chimiothérapie seule, la modalité thérapeutique avec gastrectomie et chimiothérapie postopératoire n’a pas réussi à offrir un avantage en termes de survie, ce qui est peut-être dû à une mauvaise adhésion à la chimiothérapie après la chirurgie . À l’inverse, une nouvelle thérapie multidisciplinaire de conversion de modèle, définie comme une intervention chirurgicale suivie d’une chimiothérapie pour les cancers qui étaient initialement considérés comme seulement marginalement résécables ou non résécables, visant à obtenir une résection R0, est considérée comme sûre et capable de prolonger la survie des patients atteints de cancer du sein avec une MP.
La survie globale médiane (OS) n’est que de 3 à 6 mois pour les patients atteints de cancer du sein avec une MP sans aucun traitement. Les régimes à base de platine ou de 5-FU ont été recommandés comme chimiothérapie de première ligne pour les patients atteints de cancer du sein avec PM. Néanmoins, le taux de SG à un an n’est que de 16 à 40,7 % et la SG médiane n’est que de 3,1 à 10,6 mois, ce qui suggère que l’effet de la chimiothérapie systémique seule est limité. Récemment, la thérapie de conversion combinant la chimiothérapie d’induction et une seconde chirurgie semble nous donner des résultats intéressants. En 2008, Ishigami et al. ont inclus 18 patients atteints de cancer du sein de stade IV dont les métastases à distance étaient inopérables et les ont traités par une chimiothérapie combinée de paclitaxel (PTX) et de S-1 toutes les deux semaines. Neuf des 18 patients présentaient des métastases péritonéales. Après une chimiothérapie de 6 cures en moyenne, huit d’entre eux ont été confirmés négatifs pour la dissémination péritonéale pendant l’opération, et le taux de résection R0 a atteint 88,9 %. Par la suite, Okabe et al. ont traité 41 patients atteints de GC avec PM en utilisant une chimiothérapie avec S-1 plus cisplatine . Après deux cycles de chimiothérapie, 19 patients (46 %) ont obtenu une réponse complète des métastases péritonéales, et 22 patients (57,9 %) ont subi une résection R0. Chez les 22 patients ayant subi une résection R0, le taux de survie à 3 ans était de 58,4 %, avec une durée médiane de survie de 43,2 mois, ce qui était significativement plus long que pour ceux ayant subi une résection non curative (12,6 mois) ou sans chirurgie (10,3 mois) (P < 0,0001). Par la suite, de nombreuses études ont évalué l’effet de la thérapie de conversion chez les patients atteints de GC PM, et la plupart d’entre elles ont constaté que l’efficacité de la thérapie de conversion était bien meilleure que celle de la chimiothérapie systématique seule. Cependant, la plupart des patients présentaient des lésions métastatiques non résécables, y compris la MP, et l’analyse de survie spécifique au cancer du sein avec MP n’a pas pu être réalisée en raison de données confusionnelles. Par conséquent, des études axées sur le GC avec PM et une analyse de sous-groupe spécifiquement pour les patients GC avec PM sont nécessaires à l’avenir (tableau 1).
En fait, à la fois la classification du GC de stade IV et la PM du GC sont controversées, ce qui augmente l’hétérogénéité des différentes études. En ce qui concerne le GC de stade IV, Kazuya et al. ont introduit un nouveau système de classification, qui est principalement basé sur l’absence (catégories 1 et 2) ou la présence (catégories 3 et 4) de dissémination péritonéale macroscopique . En ce qui concerne la MP du GC, la classification TNM de l’Union internationale contre le cancer (UICC) est le système de classification le plus utilisé, ce qui correspond à la classification japonaise du carcinome gastrique actuelle. Récemment, Fujimura et al. ont développé un nouveau système de notation semi-quantitatif pour la MP . Cependant, nous n’avons pas de réponse à la question de savoir quel système de classification est le plus utile pour guider la thérapie et prédire le pronostic du CG. Par conséquent, un système de classification uniforme de la PM est nécessaire de toute urgence.
Bien que les résultats de la thérapie de conversion semblent excitants, certains chercheurs ont encore quelques doutes sur la chimiothérapie systématique : (1) Pour les patients atteints de GC avec PM, les lésions mesurables qui sont nécessaires dans les essais cliniques pour tester de nouveaux agents anticancéreux sont très rares, de sorte que les médicaments chimiothérapeutiques ciblant spécifiquement les PM n’ont pas été développés (à part quelques exceptions ) ; (2) en raison de la barrière plasma-péritoine, qui empêche une concentration élevée d’agents chimiothérapeutiques intraveineux de pénétrer dans les lésions PM à des concentrations élevées, la chimiothérapie systémique peut ne pas être le meilleur choix pour les patients atteints de GC avec PM. En conséquence, une autre approche, la chimiothérapie intrapéritonéale (IP), vient à l’attention des cliniciens.
Récemment, les recherches sur l’administration IP d’agents chimiothérapeutiques ont également démontré une progression encourageante . La chimiothérapie IP est une méthode idéale en raison de plusieurs avantages : (1) Les médicaments perfusés par voie intrapéritonéale fonctionnent immédiatement à la fois sur les lésions métastatiques à la surface du péritoine et sur les cellules tumorales libres dans la cavité péritonéale ; (2) par rapport à la chimiothérapie intraveineuse, la chimiothérapie IP génère une concentration plus élevée de médicaments dans la cavité abdominale ; et (3) certains agents ne sont pas facilement absorbés dans la circulation systémique, ce qui entraîne une demi-vie prolongée dans la cavité abdominale et une toxicité systémique plus faible . Il a été démontré que l’administration intrapéritonéale de cisplatine (CDDP) ou de mitomycine C (MMC) prolongeait la survie des patients atteints de cancer du sein en prévenant la MP dans le cadre d’un traitement adjuvant ou néoadjuvant. Cependant, d’autres études ont montré que la chimiothérapie IP avec le MMC ou le CDDP ne produisait pas d’effets thérapeutiques apparents en raison de l’absorption rapide des médicaments par le péritoine. À l’inverse, en raison de leur poids moléculaire élevé, l’absorption des taxanes (comme le paclitaxel (PTX) et le docétaxel (DTX)) est retardée par le système lymphatique après l’administration IP. Des recherches pharmacocinétiques ont également confirmé la rétention prolongée du DTX et du PTX lorsqu’ils sont utilisés par voie intrapéritonéale. Par conséquent, l’administration intrapéritonéale de taxanes a été considérée comme une méthode prometteuse pour éliminer les PM de GC en raison de leur capacité à pénétrer directement dans les lésions PM. À ce jour, de nombreuses études ont été menées pour vérifier l’efficacité des taxanes dans le traitement des patients atteints de GC avec des MP. Yamaguchi et al. ont recruté 35 patients atteints de cancer colorectal présentant une MP et les ont traités par PTX systématiquement et par PTX plus S-1 par voie intrapéritonéale. Ainsi, chez les sept patients présentant des lésions cibles, le taux de réponse global était de 71 % et le taux de survie à un an était de 77,1 % (intervalle de confiance (IC) de 95 %, 60,5-88,1). L’ascite maligne a diminué ou disparu chez 15 des 22 patients (68 %). Cela a montré que le S-1 intra-péritonéal avec PTX était efficace chez les patients atteints de GC qui ont des métastases péritonéales macroscopiques.
En fait, les cliniciens ont également des différends sur l’efficacité du PTX IP sur la lésion primaire. Par conséquent, une chimiothérapie systémique combinée est postulée pour améliorer l’efficacité de l’IP PTX au niveau régional ainsi que pour contrôler la propagation du cancer systémique. Des études ont confirmé que la modalité d’association comprenant la chimiothérapie systémique et la chimiothérapie IP était efficace et sûre pour les patients atteints de cancer du sein avec PM . La capécitabine et le S-1 sont des fluoropyrimidines disponibles par voie orale. La capécitabine et le S-1 se sont avérés bien tolérés et aussi actifs l’un que l’autre chez les patients atteints de cancer du sein avancé lorsqu’ils étaient associés à l’oxaliplatine. Le S-1 n’étant pas largement disponible dans le monde, l’association d’une chimiothérapie à base de platine et de capécitabine reste la modalité de traitement la plus couramment utilisée chez les patients atteints d’un cancer du sein avancé. Chan et al. ont évalué l’efficacité et la faisabilité de l’association du PTX IP hebdomadaire avec la capécitabine et l’oxaliplatine (XELOX) dans le traitement des patients atteints de GC avec PM. En conséquence, la cytologie péritonéale de 11 patients (64,7 %) s’est avérée négative, la SG médiane était de 18,8 mois et le taux de survie à 1 an était de 72,2 %, ce qui a montré que le PTX IP et le XELOX étaient des régimes efficaces dans le GC avec PM.
Bien que la chimiothérapie IP permette d’obtenir une thérapie à haute dose d’intensité dans la cavité abdominale, la pénétration profonde du médicament dans la surface péritonéale est limitée. Il est dit que la chimioperfusion intrapéritonéale hyperthermique (HIPEC) peut modifier la perméabilité de la membrane des cellules cancéreuses pour augmenter l’absorption des agents anticancéreux, et améliorer la distance de pénétration des agents chimiothérapeutiques jusqu’à 2 mm . De plus, la combinaison d’agents chimiothérapeutiques (tels que le CDDP et la mitomycine C) et la thérapie hyperthermique ont montré une cytotoxicité synergique envers les cellules tumorales. Ni et al. ont testé l’efficacité de l’association d’une chimiothérapie loco-régionale (HIPEC) et d’une chimiothérapie systémique (docétaxel intraveineux) et ont constaté que le protocole de traitement était utile et réalisable, et a permis d’obtenir des résultats cliniques satisfaisants (réponse complète ou partielle chez 73,2 % des patients). Au cours des années précédentes, des études menées dans des pays asiatiques tels que la Chine et le Japon ont soutenu l’utilisation de l’HIPEC et de la cytoréduction pour les patients atteints de cancer du sein présentant une MP. Compte tenu des différences en matière de risque génétique, de biologie tumorale, d’épidémiologie, de traitement et de dépistage du cancer du sein dans les populations occidentales et asiatiques, Badgwell et al. ont évalué l’effet de l’HIPEC avec 200 mg de cisplatine et 30 mg de mitomycine C chez les patients atteints de cancer du sein présentant une MP. Ils ont constaté que la HIPEC était bien tolérée, avec une courte durée d’hospitalisation et une faible incidence de complications. En outre, ils ont rapporté une durée médiane de survie de 30,2 mois chez les patients atteints de métastases du cancer du sein limitées à la cavité abdominale qui ont bénéficié d’une modalité de traitement multidisciplinaire incluant la HIPEC. La chirurgie laparoscopique est très courante en raison de son invasion minimale maintenant. Théoriquement, la distance de pénétration des agents anticancéreux depuis la surface péritonéale est nettement plus courte dans la HIPEC ouverte réalisée par laparotomie que dans la HIPEC laparoscopique (LHIPEC) car la pression intrapéritonéale est nettement plus faible dans la HIPEC ouverte que dans la HIPEC fermée. Par conséquent, on pense que la LHIPEC est beaucoup plus efficace que la HIPEC ouverte. Ce résultat a été confirmé par l’étude de Yonemura et al, qui ont pratiqué la LHIPEC chez 53 patients atteints de cancer du sein avec PM, et ont constaté que la LHIPEC est une mesure efficace pour réduire l’indice de cancer péritonéal (PCI) avant la chirurgie cytoréductrice. Néanmoins, Kitayama et al. ont considéré que la LHIPEC présentait le risque d’adhérence péritonéale, ce qui peut sérieusement nuire à l’efficacité de la chimiothérapie IP continue, et ils n’ont donc pas recommandé l’utilisation de la LHIPEC (tableau 2).
Généralement, l’effet et la sécurité des agents chimiothérapeutiques sont étroitement associés à la dose. Par conséquent, la dose optimale doit être testée pour les agents utilisés en chimiothérapie IP. Pour déterminer la dose recommandée (DR) de docétaxel IP, Cho et al. ont essayé le docétaxel IP à 3 niveaux de dose différents (100, 80 ou 60 mg/m2). Ils ont ainsi constaté que la dose recommandée de docétaxel intrapéritonéal (100 mg/m2) était efficace avec des toxicités gérables dans le traitement des patients atteints de cancer du sein avec PM. Avec une durée médiane de suivi de 20,8 mois chez les patients survivants, le taux de survie sans progression (SSP) à 6 mois a atteint 69,0 % (IC 95 % 53,7-84,3), ce qui a dépassé le pourcentage préétabli nécessaire pour atteindre le résultat primaire de l’étude. Les douleurs abdominales étaient les toxicités non hématologiques de grade 3/4 les plus fréquentes de la chimiothérapie IP. Les chercheurs ont estimé que les fréquentes douleurs abdominales de grade 3/4 étaient dues à une irritation intestinale causée par la chimiothérapie IP. Cependant, elle pouvait être traitée par une réduction de la dose et l’administration d’analgésiques chez la majorité des patients, et aucun d’entre eux n’a interrompu le traitement en raison de maux de ventre .
La gastrectomie était une partie importante du traitement de conversion. Cependant, des aspects importants, tels que le moment et la méthode de l’opération, ainsi que les indications, restent à clarifier . D’une manière générale, la gastrectomie était suggérée pour les patients qui toléreraient la chirurgie, si un effet évident de la chimiothérapie combinée était démontré. Les indications de la gastrectomie étaient l’absence de métastase non résécable observée après l’examen d’imagerie, le rétrécissement ou la disparition évidente des métastases péritonéales et les résultats négatifs de la cytologie péritonéale. En général, la réponse de la MP a été vérifiée par une laparoscopie de contrôle, dont le moment était déterminé en fonction de l’effet de la chimiothérapie et du degré de MP avant la chimiothérapie.
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