Intoxication sévère au diltiazem traitée par hyperinsulinémie-euglycémie et émulsion lipidique

Abstract

Introduction. Les médicaments inhibiteurs calciques (CCB) sont largement utilisés dans le traitement des maladies cardiovasculaires. L’intoxication aux CCB est associée à une toxicité cardiovasculaire importante et est potentiellement mortelle. À l’heure actuelle, il n’existe pas d’antidote spécifique et le traitement de l’empoisonnement aux inhibiteurs calciques est un traitement de soutien, mais celui-ci est souvent insuffisant. Nous présentons un cas clinique d’empoisonnement sévère au diltiazem et les approches thérapeutiques qui ont été utilisées. Rapport de cas. Un homme de 55 ans a été admis dans l’unité de soins intensifs (USI) après avoir volontairement pris plusieurs médicaments, dont du diltiazem à libération prolongée (7200 mg). Le patient a développé des symptômes de choc réfractaire au traitement conventionnel et a nécessité une ventilation mécanique, un stimulateur cardiaque temporaire et une thérapie de remplacement rénal. Environ 17 heures après la prise du médicament, une hyperinsulinémie-euglycémie avec traitement par émulsion lipidique a été initiée, suivie d’une récupération hémodynamique progressive en 30 minutes environ. L’analyse toxicologique du sérum 12 heures après l’ingestion du médicament a révélé un taux sérique de diltiazem de 4778 ng/mL (taux thérapeutique : 40-200 ng/mL). Conclusions. Ce rapport de cas soutient l’efficacité thérapeutique de l’hyperinsulinémie-euglycémie et de l’émulsion lipidique dans le traitement de l’empoisonnement sévère au diltiazem.

1. Introduction

Le diltiazem est un inhibiteur calcique (CCB) de type L non dihydropyridine qui est largement utilisé dans le traitement des maladies cardiovasculaires. La prescription de CCB a augmenté de manière significative ces dernières années, et de manière concomitante le nombre de cas d’empoisonnement volontaire et involontaire.

En 2011, l’Association américaine des centres antipoison a signalé 1995 décès dus à l’exposition à des substances toxiques, dont 1689 étaient dus à des médicaments (84,7%) . Après les analgésiques et les antidépresseurs, les médicaments cardiovasculaires étaient les plus souvent impliqués. Parmi ces médicaments, les CCB étaient le plus souvent utilisés .

Un surdosage en inhibiteurs calciques peut entraîner des effets potentiellement mortels, tels que bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire (AV), hypotension, acidose métabolique et choc souvent réfractaire au traitement conventionnel.

Le traitement de l’empoisonnement par les CCB s’est limité à des mesures de soutien des organes. L’importance de l’hyperinsulinémie-euglycémie et de la thérapie par émulsion lipidique a récemment été reconnue dans le traitement de ces patients . Traditionnellement, ces approches sont utilisées comme thérapie de sauvetage tardive dans les cas d’empoisonnement aux CCB lorsque les autres mesures ont échoué.

Nous présentons ici le cas clinique d’un patient souffrant d’un empoisonnement grave au diltiazem chez qui l’hyperinsulinémie-euglycémie et la thérapie par émulsion lipidique ont contribué à la stabilisation hémodynamique.

2. Cas clinique

Un homme de 55 ans a été admis aux urgences avec un faible niveau de conscience environ deux heures après l’ingestion volontaire de plusieurs médicaments, dont le diltiazem (7200 mg), le périndopril (150 mg), la simvastatine (280 mg) et l’escitalopram (600 mg).

Le patient présentait des antécédents d’hypertension artérielle essentielle, de cardiopathie ischémique, de dyslipidémie et de dépression majeure.

À l’admission à l’hôpital, il était comateux avec un Glasgow Coma Score (GCS) de 8, une pression artérielle (BP) de 77/44 mmHg, et une fréquence cardiaque (HR) de 48 bpm.

Le patient a commencé un traitement avec du liquide intraveineux, de l’atropine, du glucagon, du bicarbonate de sodium et du gluconate de calcium. Une bradycardie et une hypotension sévères ont persisté, pour lesquelles une perfusion de dopamine a été initiée (dose maximale : 7,5 mcg/kg/min).

Les données des évaluations de laboratoire sont présentées dans le tableau 1. Les gaz du sang artériel (FiO2 0,3) ont révélé une acidose métabolique (pH 7,306, PCO2 34,0 mmHg, PO2 90,3 mmHg, HCO3 17,6 mmol/L et lactate 3,9 mmol/L).

Un électrocardiogramme a été réalisé et a montré un rythme sinusal avec 48 bpm ; un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré ; et le schéma d’un bloc de branche droit complet.

L’état a évolué vers un choc réfractaire, et le patient a développé une insuffisance rénale aiguë avec oligurie. Il a alors été admis dans l’unité de soins intensifs (USI).

Une réanimation liquidienne agressive et un soutien vasopresseur avec de la dopamine, de la norépinéphrine, de l’épinéphrine, de la terlipressine et de la dobutamine ont été initiés avec une faible réponse hémodynamique. Une aggravation progressive de l’acidose lactique a été observée (tableau 2). Une perfusion intraveineuse (iv) de calcium de 2 g/h a été instituée, et un traitement de substitution rénale a été initié (hémodiafiltration veino-veineuse continue à des débits d’effluents de 35 mL/Kg/h) sans changement significatif de son insuffisance cardiovasculaire.

L’état de conscience du patient s’est encore détérioré (GCS : 5), il a ensuite été intubé par voie trachéale et une ventilation mécanique invasive a été initiée. Le patient a évolué avec une bradycardie sévère, nécessitant un stimulateur cardiaque temporaire.

Après environ 9 heures aux soins intensifs, une hypotension réfractaire a persisté. A ce moment, une perfusion d’émulsion lipidique à 20% a été prescrite à un débit de 0,5 mL/Kg/h, plus (iv) de l’insuline humaine à courte durée d’action à des doses croissantes atteignant une dose maximale de 45 U/h et 30% de dextrose dans une perfusion d’eau ajustant le débit de perfusion pour le maintien de l’euglycémie.

Approximativement 30 min après l’initiation de ces mesures de soutien, une amélioration hémodynamique progressive a été observée avec la normalisation de l’acidémie lactique (tableau 2), ce qui a permis un sevrage progressif du soutien vasopresseur ainsi que dans la récupération du rythme cardiaque propre.

Après 48 heures en soins intensifs, le patient a été sevré avec succès de l’assistance ventilatoire et vasopressive.

Malgré la récupération de la diurèse, la nécessité d’un traitement de substitution rénale a persisté jusqu’à ce qu’une stabilisation hémodynamique soit observée. L’hémodiafiltration veino-veineuse continue a été arrêtée et désescaladée en hémodialyse intermittente. Le patient est sorti de l’unité de soins intensifs le quatrième jour de son séjour à l’hôpital. Le patient a connu une récupération complète de sa fonction rénale et est rentré chez lui après 3 jours.

La concentration plasmatique de diltiazem 12 h après l’ingestion était de 4778 ng/mL (niveau thérapeutique : 40-200 ng/mL), soit près de 24 fois supérieure à la limite supérieure de la marge thérapeutique.

3. Discussion

Dans ce cas clinique, les auteurs décrivent une intoxication sévère à la BCC (près de 24 × le volume supérieur de la marge thérapeutique) qui entraîne un choc réfractaire sévère avec défaillance d’organes multiples qui ne s’est rétabli qu’avec le traitement par hyperinsulinémie-euglycémie et émulsion lipidique.

Les effets cardiovasculaires de l’intoxication aux CCB impliquent le blocage excessif des canaux calciques de type L dans les membranes cellulaires myocardiques du système de conduction électrique cardiaque et du tissu musculaire lisse vasculaire, empêchant ainsi l’entrée du calcium dans les cellules. Par conséquent, l’inotropisme, le dromotropisme et le chronotropisme cardiaques sont réduits ainsi que le tonus vasculaire. En outre, la BCC inhibe l’influx de calcium dans les cellules bêta du pancréas et les tissus périphériques, ce qui entraîne une diminution de l’excrétion d’insuline et une résistance périphérique à l’action de la BCC. Le traitement conventionnel de l’intoxication par la CCB comprend l’administration de liquides, de sels de calcium, de glucagon et de vasopresseurs .

L’élimination extracorporelle par hémofiltration et dialyse conventionnelles n’est pas recommandée car ces agents se lient aux protéines plasmatiques et ont un grand volume de distribution. Le système de recirculation des adsorbants moléculaires (MARS) a été utilisé avec succès dans un rapport de cas d’empoisonnement grave au diltiazem . Cependant, cette technique est coûteuse et n’est pas toujours disponible en temps opportun.

Dans notre cas, il y avait une détérioration rapide de l’état clinique et une réfractarité au traitement conventionnel qui a été rapidement inversée après la prescription d’une hyperinsulinémie-euglycémie et d’un traitement par perfusion de lipides.

Dans des circonstances normales, les cellules myocardiques utilisent l’oxydation des acides gras libres comme substrat énergétique pour le métabolisme aérobie. Dans l’intoxication par les CCB, l’absorption des acides gras libres par le myocarde est diminuée, et le myocarde utilise le glucose comme substrat énergétique. Cependant, la diminution de la perfusion tissulaire secondaire à l’obstruction excessive des canaux calciques vasculaires complique la distribution du glucose dans les tissus. Simultanément, l’hypoinsulinémie et l’insulinorésistance empêchent l’absorption du glucose par les cellules myocardiques et le muscle lisse vasculaire, limitant ainsi l’utilisation du glucose comme substrat énergétique. Le manque de substrat énergétique exacerbe la dépression cardiovasculaire qui est déjà compromise par le blocage des canaux calciques.

Ces mécanismes ont conduit à l’hypothèse que l’administration d’insuline à forte dose pour traiter l’intoxication aux CCB pourrait compenser l’hypoinsulinémie et la résistance à l’insuline et, par conséquent, pourrait interrompre le cercle vicieux responsable de la détérioration hémodynamique progressive et, finalement, du décès du patient. L’efficacité et l’innocuité de ce traitement ont été démontrées dans plusieurs cas d’empoisonnement aux CCB .

L’hyperinsulinémie-euglycémie thérapeutique consiste en une perfusion continue d’insuline régulière à courte durée d’action à haute dose (0,5-1 UI/kg) avec une perfusion de glucose concomitante qui est titrée pour maintenir la glycémie dans les limites normales, ce qui peut nécessiter un dosage de glucose de 15-30 g/h.

L’émulsion lipidique a été utilisée pour traiter l’empoisonnement par les anesthésiques locaux. Il n’existe pas de données suffisantes pour soutenir l’utilisation de l’émulsion lipidique comme option de première ligne ; cependant, cette thérapie a été utilisée comme thérapie de secours dans l’empoisonnement pharmaceutique par d’autres médicaments lipophiles, en particulier les CCB . Le mécanisme d’action exact de ce traitement n’est pas connu. La théorie la plus largement acceptée est que l’émulsion agit comme un « puits lipidique », entourant une molécule de médicament lipophile et la rendant inefficace.

4. Conclusions

L’association d’une hyperinsulinémie-euglycémie et d’un traitement par émulsion lipidique a été efficace pour la récupération hémodynamique d’un patient présentant un choc cardiogénique réfractaire secondaire à une intoxication sévère par le diltiazem. La prescription précoce de ces thérapies chez les patients présentant une intoxication aux CCB peut améliorer leur pronostic.