Insuline : trop d’une bonne chose est mauvaise

Voies de signalisation de l’insuline

La liaison de l’insuline à son récepteur cognate lié à la surface cellulaire provoque un changement de conformation qui initie une cascade d’événements de signalisation. L’autophosphorylation par la tyrosine kinase du récepteur de l’insuline s’accompagne de la phosphorylation de la tyrosine des substrats du récepteur, tels que le substrat du récepteur de l’insuline (IRS) et les protéines transformantes contenant le domaine d’homologie 2 de Src (SHC). La phosphorylation de l’IRS permet la liaison de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) et la synthèse du phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PIP3), ce qui conduit finalement à la phosphorylation et à l’activation de la protéine kinase B (AKT) spécifique à la sérine/thréonine. Une fois activée, l’AKT interagit avec plusieurs substrats qui médient les effets anaboliques de l’insuline, notamment l’absorption du glucose, la synthèse du glycogène, la lipogenèse de novo et la synthèse des protéines. D’autres voies déclenchées par l’activation du récepteur de l’insuline comprennent la phosphorylation de SHC, suivie de l’activation de la voie du sarcome du rat (Ras)-fibrosarcome à accélération rapide (Raf)-protéine kinase activée par l’isogène (MEK)-kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK). La kinase terminale ERK est une kinase activée par les mitogènes qui favorise la prolifération cellulaire et d’autres activités cellulaires, notamment la synthèse des protéines. Une autre voie déclenchée par le récepteur de l’insuline engagé implique l’activation de la NADPH oxydase 4 et l’inhibition subséquente, médiée par le peroxyde d’hydrogène, de la phosphatase et de l’homologue tensine (PTEN), qui est un important régulateur négatif de la signalisation PI3K (Fig. 1).

La signalisation de l’insuline est anabolique. La signalisation de l’insuline par le récepteur de l’insuline engage plusieurs voies et aboutit à un état anabolique du métabolisme. La voie canonique via les phosphokinases PI3K et AKT/PKB favorise l’absorption du glucose et les synthèses de glycogène et de lipides, alors que la lipolyse est inhibée dans les adipocytes, ainsi que la gluconéogenèse hépatique. En outre, les kinases AKT activent mTORC1 qui favorise la lipogenèse de novo et la synthèse des protéines. La voie de signalisation de l’insuline via SHC et les MAP kinases MEK et ERK favorise la prolifération cellulaire et la synthèse des protéines. Une autre voie de signalisation de l’insuline implique NOX4 et l’inhibition de PTEN, un inhibiteur de la voie PI3K-AKT

Sécrétion d’insuline

La sécrétion d’insuline par les cellules β des îlots pancréatiques répond au niveau de nutriments circulants tels que le glucose, les acides aminés et les acides gras libres. Les édulcorants peuvent encore augmenter la sécrétion d’insuline induite par les glucides. Un grand nombre de facteurs endogènes contribuent à la régulation de l’activité des cellules β, qu’ils soient stimulants, inhibiteurs, ou les deux en fonction du contexte. Il s’agit notamment des hormones, des neurotransmetteurs et des médiateurs immunitaires . L’insuline est essentielle au maintien de l’homéostasie du glucose, principalement en facilitant l’absorption post-prandiale du glucose dans les muscles et les cellules adipeuses via la translocation du transporteur de glucose 4 . En l’absence d’apport de glucose alimentaire et après épuisement des réserves de glycogène, le glucose en circulation provient principalement de la gluconéogenèse dans le foie. Si les taux d’insuline circulants sont inférieurs aux concentrations nécessaires pour stimuler l’absorption du glucose dans le sang, les réserves endogènes de graisses et de protéines doivent être utilisées pour la production d’énergie. Pour le maintien de la vie à jeun, les taux d’insuline circulante se situent entre 25 et 70 pmol/l environ (percentile 25-75 %), comme cela a été déterminé pour les personnes adultes en bonne santé dans le cadre de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) . En réponse à des repas dont la teneur en glucides varie, les taux d’insuline peuvent augmenter jusqu’à environ 300-800 pmol/l .

L’insuline favorise l’obésité

Il y a près de 100 ans, les injections d’insuline étaient l’une des options thérapeutiques chez les personnes non diabétiques souffrant de dénutrition dans le cadre de diverses maladies. Les doses d’insuline étaient de l’ordre de celles appliquées dans le diabète de type 1 et entraînaient une augmentation de l’appétit et une prise de poids . En effet, l’une des principales fonctions de l’insuline en tant qu’hormone anabolisante est de favoriser le stockage de l’énergie plutôt que son utilisation. C’est ce qui ressort de la constatation que la perfusion d’insuline (1 mU/kg/min) inhibe de manière significative la lipolyse dans le muscle squelettique (environ 43 %) et de manière encore plus efficace dans le tissu adipeux (environ 75 %) . Le doublement du taux d’insuline à jeun suffit à inhiber la lipolyse d’environ 50 % et à favoriser la lipogenèse (pour les deux, la concentration moyenne d’insuline pour un effet de 50 % (EC50) est d’environ 80 pmol/l) . A ce niveau d’insuline, la néoglucogenèse est toujours en cours. Pour une inhibition semi-maximale de la néoglucogenèse, la concentration d’insuline doit atteindre environ 160 pmol/l dans la circulation artérielle. Pour stimuler l’absorption du glucose jusqu’au demi-maximum, les taux d’insuline doivent atteindre des niveaux encore plus élevés, environ dix fois les concentrations d’insuline à jeun (percentiles 25-75 % pour la stimulation de l’absorption du glucose, environ 350-480 pmol/l). Ainsi, une augmentation modeste (doublement) des taux d’insuline à jeun inhibe déjà considérablement la lipolyse et favorise la lipogenèse, alors que la gluconéogenèse n’est pas encore inhibée. Puisque de telles petites augmentations des concentrations systémiques d’insuline sont suffisantes pour favoriser l’adipogenèse, les niveaux d’insuline à jeun et diurnes sont un déterminant du risque d’obésité. En effet, plusieurs données soutiennent le rôle de l’insuline favorisant l’obésité (pour une revue détaillée voir ) (Fig. 2).

L’insuline favorise l’obésité. Plusieurs types d’observations indépendantes soutiennent la conclusion que l’insuline favorise l’adipogenèse et l’obésité. Pour plus de détails, voir la description dans le texte général

Ceci inclut des études épidémiologiques, qui ont trouvé des niveaux élevés d’insuline à jeun (et une résistance à l’insuline concomitante) chez les enfants et les adolescents à être associés à une prise de poids plus élevée dans les années ultérieures . Les études menées chez les adultes sont moins cohérentes. Les interventions pharmaceutiques qui réduisent la sécrétion d’insuline, comme le traitement au diazoxide ou à l’octréotide, ont entraîné une perte de poids significative. Cela correspond à l’observation selon laquelle l’insulinothérapie favorise la prise de poids. Une raison probable est que les niveaux d’insuline dans la gamme normale élevée sont proches des concentrations EC50 pour l’inhibition de la lipolyse .

Chez les souris, une modeste diminution des concentrations d’insuline circulante par manipulation génétique des gènes de l’insuline a entraîné une résistance à la prise de poids malgré un régime riche en graisses . La diminution de l’expression du gène de l’insuline chez les souris adultes par ablation partielle du gène a inversé l’obésité induite par le régime alimentaire . Chez les hommes, le polymorphisme Hph1 « T » dans la région du gène de l’insuline s’est avéré être associé à des taux d’insuline à jeun plus élevés et à une prise de poids plus rapide chez les personnes obèses. Une analyse de randomisation mendélienne a montré que les personnes ayant une sécrétion d’insuline plus élevée déterminée génétiquement au glucose oral présentaient un indice de masse corporelle (IMC) plus élevé , ce qui soutient une relation causale entre l’insuline et le risque d’obésité.

En somme, des niveaux normaux modérés à élevés d’insuline chez des personnes métaboliquement saines semblent être un facteur de risque pour le développement de l’obésité.

Des concentrations élevées d’insuline altèrent les fonctions cellulaires – la  » toxicité  » de l’insuline.

Il existe de nombreuses preuves que les augmentations transitoires des niveaux de médiateurs métaboliques ou immunitaires sont des réponses physiologiques bénignes à des défis biochimiques, comme l’augmentation du glucose ou des cytokines systémiques après les repas. Cependant, les élévations chroniques de ces médiateurs, même lorsqu’elles sont d’amplitude modeste, sont généralement préjudiciables aux fonctions cellulaires. Dans le cas du glucose, le terme de toxicité du glucose a été inventé pour décrire ce phénomène . Des conditions prolongées de concentrations élevées de glucose entraînent le dysfonctionnement de nombreux types de cellules dans l’organisme, y compris les cellules bêta, les neurones et l’endothélium, par l’intermédiaire de plusieurs voies, notamment l’augmentation du stress oxydatif et l’activation de la voie du sorbitol . Comme décrit ci-dessous, il semble y avoir un résultat néfaste similaire de concentrations élevées d’insuline à long terme sur les fonctions cellulaires, un terme correspondant serait la toxicité de l’insuline.

Lorsque les cellules sont exposées à des niveaux d’insuline continuellement élevés, il y a une dérégulation partielle de la signalisation de l’insuline. La « résistance à l’insuline » qui en résulte n’est pas principalement due à une moindre expression des récepteurs de l’insuline à la surface des cellules, mais à une transduction altérée du signal de l’insuline en raison du dysfonctionnement des récepteurs. En réponse à une hyperinsulinémie prolongée, l’autophosphorylation du récepteur de l’insuline diminue, par rapport à ce qui est observé après une exposition à court terme à l’insuline, et les étapes suivantes de la voie de signalisation PI3K-AKT sont affectées. Par conséquent, dans les cellules musculaires et adipeuses, il y a moins de translocation stimulée par AKT de GLUT 4 vers la surface cellulaire (Fig. 3). Ainsi, l’insulinorésistance peut être considérée comme un mécanisme de protection permettant d’éviter une activation excessive du transport du glucose à partir du sang malgré des taux d’insuline chroniquement élevés, de maintenir l’homéostasie du glucose in vivo et d’atténuer le stress métabolique et oxydatif dû à un afflux excessif de glucose. La limitation de l’exportation du glucose à partir du sang ne nécessite pas nécessairement l’atténuation de la signalisation de l’insuline. Au cours des premières semaines d’alimentation avec un régime hautement calorique, les souris présentent une diminution de l’absorption de glucose insulino-dépendante malgré une phosphorylation AKT stimulée par l’insuline non perturbée (Fig. 3). Un aspect intéressant est que le partage des isoformes A et B du récepteur de l’insuline et des récepteurs hybrides insuline/facteur de croissance analogue à l’insuline-1 entre les types de cellules peut contribuer à la résistance à l’insuline dans certains tissus, mais la pertinence physiopathologique est inconnue .

Signalisation de l’insuline pendant la résistance à l’insuline. Au cours de l’insulinorésistance, la signalisation par les kinases AKT est partiellement altérée. Toutes les voies dépendantes d’AKT ne sont pas affectées, ainsi que d’autres voies de signalisation, ce qui indique que la résistance à l’insuline est sélective. Par conséquent, l’hyperinsulinémie, en présence d’une résistance à l’insuline, favorise les activités cellulaires anaboliques via la voie MEK-ERK et via mTORC1. Bien que la voie PI3K/AKT soit altérée au cours de l’insulinorésistance et ne permette qu’une translocation insuffisante de GLUT4 pour l’absorption du glucose et une activation déficiente de eNOS, il semble y avoir une activation normale de mTORC1. En plus des conséquences anaboliques de la signalisation via la voie MEK/ERK décrite dans la figure, on observe une augmentation de l’expression de l’ET-1 et du PAI-1 (non montré), ainsi qu’une inhibition de l’autophagie et du facteur nucléaire Nrf2, qui compromet le renouvellement des constituants cellulaires et les mécanismes de défense des cellules contre le stress radical, respectivement. L’hyperinsulinémie régule l’absorption du glucose non seulement par l’intermédiaire de la voie PI3K/AKT (« résistance à l’insuline ») mais aussi par d’autres voies encore inconnues

Le phénomène de toxicité de l’insuline provient en partie du fait qu’il existe des réponses cellulaires supplémentaires à des niveaux élevés d’insuline qui ne sont pas atténuées pendant la résistance à l’insuline (Fig. 3). Il s’agit de l’augmentation de la synthèse des protéines et de l’accumulation de protéines ubiquitinées ou autrement modifiées, probablement en raison d’une dégradation insuffisante de ces polypeptides. Un rôle majeur de la signalisation de l’insuline via la voie canonique de la protéine activée par les mitogènes (MAP) kinase Ras-MEK-ERK, ainsi que via l’activation de la NADPH oxydase 4, a été observé. Même certaines voies dépendantes d’AKT ne semblent pas être supprimées par l’insulinorésistance, comme la lipogenèse de novo dans les hépatocytes ou la régulation à la hausse de la cible mécanique du complexe 1 de la rapamycine (mTORC1). L’activité accrue de mTORC1 entraîne une augmentation de la synthèse des protéines et une détérioration des fonctions cellulaires, en grande partie à cause de la suppression de l’autophagie.

Donc, l’exposition chronique des cellules à des concentrations ambiantes élevées d’insuline provoque un déséquilibre des réponses cellulaires en raison de la régulation négative de certaines voies de signalisation de l’insuline (« résistance à l’insuline ») mais pas d’autres. L’état fonctionnel des cellules qui en résulte est caractérisé par une activité anabolique déséquilibrée de l’insuline favorisant la synthèse des protéines tout en supprimant l’autophagie. Cette dernière inhibe l’élimination autophagique et le renouvellement des protéines et des lipides, ce qui favorise la sénescence cellulaire . Dans les expériences à court terme d’exposition à des niveaux élevés d’insuline, on observe une réponse de stress cellulaire protectrice, la réponse aux protéines non pliées, probablement due à l’accumulation de protéines dérivées en l’absence d’une élimination suffisante. Dans la résistance chronique à l’insuline (et l’hyperinsulinémie) induite expérimentalement ou associée au diabète, une telle réponse de stress protectrice du réticulum endoplasmique à des niveaux élevés d’insuline est diminuée ou absente .

Une autre activité de l’insuline est la suppression de la transcription du facteur nucléaire Nrf2 via l’induction des ribonucléoprotéines hétérogènes F et K . Nrf2 est le régulateur central de la réponse protectrice des cellules contre le stress oxydatif et d’autres types de stress électrophile . La suppression de l’expression de Nrf2 devrait altérer la capacité de défense antioxydante et cytoprotective des cellules. La signalisation de l’insuline nécessaire à l’inhibition de Nrf2 se produit par la voie de la MAP kinase et n’est donc pas atténuée par l’insulinorésistance (Fig. 3). On peut donc supposer que l’hyperinsulinémie augmente la sensibilité des cellules au stress oxydatif ou à d’autres stress électrophiles causés par des agressions environnementales. Une exposition prolongée des cellules à des concentrations élevées d’insuline peut donc être considérée comme toxique. En effet, on a constaté que l’exposition à 0,5 nmol/l d’insuline provoquait des lésions de l’ADN dans un certain nombre de types de cellules, y compris les lymphocytes humains . À la seule concentration testée (100 nmol/l), l’insuline altère la défense contre les radicaux libres et sensibilise les voies de l’apoptose dans les îlots humains . Dans le cerveau des souris, l’hyperinsulinémie altère les fonctions électrophysiologiques des neurones et le renouvellement des protéines, provoquant une transition vers un état de sénescence cellulaire et un déclin cognitif qui l’accompagne . La propriété toxique directe de l’insuline mérite d’être étudiée plus avant.

Des concentrations d’insuline chroniquement élevées altèrent les fonctions de l’organisme

Longévité

La liste ci-dessus des réponses cellulaires néfastes à des concentrations ambiantes élevées d’insuline suggère des altérations fonctionnelles concomitantes au niveau de l’organisme. Cela correspond à l’impact observé de l’insuline sur la longévité. Des études menées sur des systèmes modèles non vertébrés tels que le nématode Caenorhabditis elegans ou la drosophile Drosophila melanogaster montrent qu’une activité insulinique modérée à élevée réduit la durée de vie. Les études sur les modèles de souris ont permis de constater que la diminution de la signalisation des hormones anabolisantes comme l’insuline, le facteur de croissance analogue à l’insuline ou l’hormone de croissance prolonge la durée de vie. La perturbation du gène du substrat 1 du récepteur de l’insuline a provoqué une insulino-résistance avec des défauts dans la signalisation de l’insuline et a conduit à une extension de la durée de vie de 14-16% . Un knock-out du récepteur de l’insuline dans le tissu adipeux des souris a entraîné une augmentation de 18 % de la durée de vie. La perturbation du gène Ins1 et de l’un des deux allèles Ins2 de la souris a réduit les taux d’insuline de 25 à 34 % (souris Ins2+/- par rapport aux témoins Ins2+/+) chez les souris femelles âgées sans modifier les taux de facteur de croissance analogue à l’insuline (IGF)-1 en circulation. Ces souris expérimentales âgées ont présenté une glycémie à jeun plus faible, une meilleure sensibilité à l’insuline et une prolongation de la durée de vie de 3 à 11 % avec deux régimes différents. Parallèlement, le protéome et le transcriptome ont révélé un profil associé à un vieillissement sain. Un aspect important est que cette étude s’est intéressée de manière sélective à l’insuline. D’autres interventions visant à promouvoir la longévité ou à prolonger l’espérance de vie en bonne santé, telles que la restriction calorique, non seulement abaissent les niveaux d’insuline circadiens ; mais plusieurs hormones supplémentaires, dont l’IGF-1, sont également affectées .

L’insuline, l’IGF-1 et les récepteurs hybrides insuline/IGF-1 partagent la signalisation via PI3K et AKT. L’activation ultérieure de la protéine kinase mTORC1 est une voie majeure pour soutenir la croissance somatique, la synthèse des protéines et la fertilité, tout en entravant l’autophagie et la durée de vie. La suppression de la signalisation mTOR par un traitement à la rapamycine prolonge la vie dans des organismes modèles et chez la souris. Chez l’homme, l’hyperinsulinémie dans le (pré)-diabète de type 2 est associée à une augmentation de l’activité de mTORC1 qui peut avoir un impact négatif sur la survie des cellules bêta, la durée de vie et la longévité. Dans l’étude de Leiden sur la longévité, le suivi de nonagénaires pendant 10 ans a montré une forte association entre de faibles taux d’insuline et de glucose et un vieillissement sain.

Comme l’IGF-1 et l’insuline utilisent tous deux PI3K et AKT pour la transduction du signal, il est difficile de distinguer la contribution de l’insuline de celle de l’IGF-1 à la modulation de la longévité. Dans les modèles animaux, la régulation sélective à la baisse des niveaux d’insuline circulante a amélioré la durée de vie des souris, et chez les personnes âgées de l’étude sur la longévité de Leiden, seuls l’insuline et le glucose, mais pas l’IGF-1, répondaient systématiquement aux quatre critères prédéfinis du vieillissement en bonne santé . Par conséquent, on peut conclure que de faibles concentrations circulantes d’insuline ne sont pas seulement un marqueur de longévité, mais qu’elles sont causalement impliquées dans la promotion de la durée de vie en bonne santé ou de la prolongation de la durée de vie.

Combinaison néfaste de l’hyperinsulinémie avec la résistance à l’insuline

La résistance à l’insuline est définie comme un effet atténué de l’insuline sur l’homéostasie du glucose sanguin, principalement par une exportation moins efficace du glucose du sang vers les muscles squelettiques, les tissus adipeux et le foie. Des concentrations d’insuline élevées en permanence dans le sang sont souvent considérées comme une tentative de surmonter la résistance à l’insuline. En effet, l’induction de l’insulinorésistance par une perturbation génétique de la signalisation de l’insuline, ainsi que par une augmentation des taux d’hormone de croissance ou un milieu inflammatoire, provoque une hyperinsulinémie. La causalité inverse est plus pertinente. L’hyperinsulinémie au cours d’une perfusion d’insuline chez l’homme entraîne une insulinorésistance systémique, tandis qu’in vitro, des concentrations ambiantes élevées d’insuline provoquent une augmentation de l’insulinorésistance dans des adipocytes isolés. Une analyse sommaire de neuf études chez les rongeurs et de sept essais chez l’homme a confirmé que le premier changement détectable à l’état de jeûne, après une alimentation riche en calories pendant plusieurs jours, est une augmentation des concentrations basales d’insuline, mais pas des concentrations de glucose dans le sang ni de l’insulinorésistance . L’augmentation de la sécrétion d’insuline par les cellules ß et la diminution de la clairance de l’insuline dans le foie contribuent toutes deux à l’élévation des taux d’insuline après le repas, cette dernière étant de première importance dans le cas d’une alimentation riche en glucides .

La combinaison de l’hyperinsulinémie et de la résistance à l’insuline semble favoriser l’hypertension et l’athérogenèse (Fig. 4). Une molécule importante pour le maintien de la fonction des vaisseaux, y compris la relaxation de la couche musculaire lisse artérielle, est l’oxyde nitrique (NO) qui est généré par la NO synthase endothéliale (eNOS). L’insuline augmente la production de NO par une modification post-traductionnelle de la eNOS via l’activité PI3K/AKT ; toutefois, ce mécanisme est supprimé en cas de résistance à l’insuline. La diminution de la production locale de NO nuit à la relaxation du muscle lisse artériel et à la vasodilatation concomitante. Un facteur important dans ce contexte est l’homéostasie des ions calcium des cellules musculaires lisses vasculaires. Dans des conditions physiologiques, l’insuline favorise à la fois l’afflux de calcium dans le cytoplasme des cellules musculaires lisses par l’intermédiaire de plusieurs canaux ioniques, y compris les canaux Ca2+ de type L et les canaux Ca2+ actionnés par le stockage, et l’efflux contre-régulateur d’ions Ca2+ et K+ médié par le NO, qui empêche la phosphorylation de la chaîne légère de la myosine induite par les ions calcium et la contractilité vasculaire concomitante. Au cours de l’insulinorésistance, la production de NO est altérée alors que l’effet de soutien de l’insuline sur l’influx d’ions calcium (via PI3K delta et peut-être la voie MEK-ERK) et la vasoconstriction est toujours présent (Fig. 4) .

Hyperinsulinémie, insulinorésistance et maladies cardiovasculaires. Des concentrations élevées d’insuline dans le sang peuvent survenir en raison d’une prédisposition génétique, d’une suralimentation ou d’un traitement à l’insuline à forte dose pour le diabète de type 2. L’hyperinsulinémie induit une « résistance à l’insuline » comme réponse de défense pour maintenir l’homéostasie du glucose. À l’inverse, l’insulinorésistance peut être directement induite, par exemple par l’hormone de croissance ou des cytokines pro-inflammatoires. L’hyperinsulinémie et l’insulinorésistance augmentent le risque de maladie cardiovasculaire, en induisant un dysfonctionnement endothélial, la suppression de l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS), et l’activation et la promotion de l’afflux d’ions calcium dans les cellules musculaires lisses, ce qui entraîne une augmentation du tonus vasculaire, une réabsorption accrue des ions sodium dans les tubules rénaux, l’adhésion des macrophages à la paroi des vaisseaux, et le développement de lésions artérielles avec une activité accrue de la lipoprotéine lipase et des maladies cardiovasculaires

En même temps, l’insuline signale par la voie de la protéine activée par les mitogènes (MAP) kinase pour réguler à la hausse l’expression de l’endothéline-1 (ET-1), de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1 (PAI-1), des molécules d’adhésion et des cytokines pro-inflammatoires . Le système rénine-angiotensine est activé dans le contexte d’un dysfonctionnement endothélial et contribue, avec la diminution de la production de NO et l’augmentation de la sécrétion d’ET-1, à la rigidité vasculaire et à la régulation du tonus vasculaire. En l’absence d’hyperinsulinémie/résistance à l’insuline, les niveaux d’insuline plus faibles exercent moins d’activités proathérogènes potentielles qui sont contrecarrées par la production locale de NO stimulée par l’insuline .

Des niveaux d’insuline élevés augmentent également le risque d’hypertension en augmentant la réabsorption rénale des ions sodium par plusieurs systèmes de transport dans différents segments du néphron (Fig. 4). La signalisation de l’insuline se fait par l’intermédiaire du substrat 2 du récepteur de l’insuline (IRS2) et n’est pas supprimée en cas de résistance à l’insuline, tandis que la signalisation par l’intermédiaire de l’IRS1 pour les mécanismes de contre-régulation, y compris la production locale de NO, est altérée. Ces actions néfastes peuvent être atténuées au cours d’une hyperinsulinémie/résistance à l’insuline chronique. Cependant, une méta-analyse de 11 études épidémiologiques prospectives a montré que le risque relatif global d’hypertension était de 1,54 lorsqu’on comparait la catégorie la plus élevée à la catégorie la plus basse des taux d’insuline à jeun, et de 1,43 lorsqu’on comparait la catégorie la plus élevée à la catégorie la plus basse (sélective) de résistance à l’insuline, calculée selon le modèle d’évaluation de la résistance à l’insuline de l’homéostasie (HOMA-IR).

En conséquence du dysfonctionnement endothélial pendant un traitement prolongé à l’insuline, des lésions artérielles riches en lipides se forment. La progression des lésions précoces des stries graisseuses vers les plaques s’accompagne de l’adhésion et de l’activité pro-inflammatoire des macrophages, qui finissent par se transformer en cellules spumeuses. Ce processus est régi par l’activité de la lipoprotéine lipase endothéliale et macrophagique, comme le montre l’observation d’une moindre athérosclérose chez les souris dont le gène de la lipoprotéine lipase est inactivé. L’activité de la lipoprotéine lipase dans les macrophages est augmentée avec des niveaux d’insuline plus élevés in vivo, mais il n’y a pas d’effet stimulant direct de l’insuline sur les macrophages isolés .

La préoccupation, que l’hyperinsulinémie pourrait favoriser la maladie artérielle chez les personnes diabétiques, s’est développée à la fin des années 1960, en raison de l’augmentation constante des incidences de l’athérosclérose chez les personnes diabétiques, malgré l’amélioration de la glycémie et la diminution du risque de cétose en raison de l’insulinothérapie . Depuis lors, de nombreuses données confirment l’observation selon laquelle la résistance à l’insuline (et l’hyperinsulinémie) est un marqueur de risque accru de maladie cardiovasculaire dans la population générale et chez les patients diabétiques . Bien que les études d’observation aient suggéré une relation approximativement linéaire entre la gravité de l’hyperglycémie et les lésions vasculaires, plusieurs grands essais contrôlés randomisés ont montré qu’un contrôle glycémique intense en soi ne diminue pas le risque d’événements macrovasculaires/cardiovasculaires ; en fait, l’insulinothérapie peut même augmenter le risque . Cependant, ces essais n’étaient pas randomisés pour l’insulinothérapie, et le traitement des facteurs de risque de MCV n’était pas maintenu similaire entre les sous-groupes de patients. Dans l’étude United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), l’hyperinsulinémie et l’insulinorésistance n’ont pas été atténuées par l’insulinothérapie, et les taux d’insuline plasmatique à jeun ont même augmenté. En revanche, dans l’UKPDS et dans d’autres essais , le traitement oral par le biguanide metformine a réduit le risque d’événements cardiovasculaires et a diminué parallèlement la résistance à l’insuline et l’hyperinsulinémie.

Dans les études épidémiologiques sur le diabète de type 2, il a été constamment observé que l’ajout d’insuline au régime de traitement ou l’intensification de l’insulinothérapie entraînent un taux plus élevé d’événements cardiovasculaires (Fig. 5). En effet, il a été démontré que le risque augmente avec l’augmentation de la dose d’insuline. Ces études épidémiologiques peuvent souffrir d’une confusion résiduelle, car il est difficile de prendre en compte le stade de la maladie, peut-être plus avancé, des patients sous insuline. Un taux plus élevé d’événements hypoglycémiques peut constituer un facteur de confusion supplémentaire. Toutefois, les covariables prises en compte dans les analyses statistiques couvrent un large éventail de facteurs de risque potentiels appartenant à 18 catégories différentes (tableau complémentaire 1). De grands essais contrôlés randomisés tels que l’UKPDS ou l’essai Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) n’ont pas observé d’augmentation de l’incidence des maladies cardiovasculaires avec l’insulinothérapie, mais ces essais portaient sur une insulinothérapie à faible dose allant jusqu’à une médiane de 40 UI/jour (ou 0,4 UI/kg/jour), respectivement. Il n’y a pas eu d’essais randomisés similaires sur l’insulinothérapie à dose plus élevée, typique des conditions du monde réel. Des études récentes portant sur des contextes cliniques réels font état de doses quotidiennes moyennes d’insuline basale proches de 0,60 UI/kg dans l’étude canadienne REALITY pour les patients diabétiques de type 2 insulino-expérimentés et de 0,73 UI/kg dans une enquête menée auprès de médecins à New York. Dans l’étude multicentrique européenne EU-TREAT, les doses moyennes d’insuline au départ se situaient entre 32 et 54 U par jour, selon le type de régime d’insulinothérapie appliqué. On peut conclure que dans les conditions du monde réel, la majorité des patients diabétiques de type 2 insulino-expérimentés reçoivent des doses d’insuline par jour plus élevées que celles essayées dans l’UKPDS ou l’ORIGIN.

Rapport de risque des médicaments à base d’insuline par rapport aux différents médicaments de référence. Sont indiqués les rapports de risque ajustés (HR) pour chaque étude avec un intervalle de confiance à 95%. #Exposition modérée à l’insuline ; +exposition élevée à l’insuline ; *dose modérée d’insuline (75 à < 100 unités par jour) ; §dose élevée d’insuline (> 100 unités par jour)

En l’absence d’essais contrôlés randomisés, une randomisation mendélienne est une approche appropriée pour tester une relation causale chez l’homme. Les études de randomisation mendélienne ont utilisé la constatation que certains génotypes sont associés à des taux d’insuline à jeun élevés ou faibles. En comparant des individus porteurs d’allèles ≥ 17 qui augmentent le taux d’insuline à jeun avec ceux qui présentent un faible taux d’insuline à jeun génétiquement déterminé, un risque accru d’hypertension artérielle, de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2 a été observé . Dans deux grandes études récentes de randomisation mendélienne, un profil génétique prédisant des taux élevés d’insuline dans le sang, après ajustement pour l’IMC, était également associé à une augmentation de la pression artérielle systolique et du risque d’infarctus du myocarde .

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