Métabolique

Les patients présentant des facteurs de risque élevés doivent faire l’objet d’une attention particulière lorsqu’une œstrogénothérapie est envisagée. Les contre-indications métaboliques à l’œstrogénothérapie comprennent une insuffisance chronique de la fonction hépatique, une thrombose vasculaire aiguë (avec ou sans embolie) et une maladie vasculaire neurophtalmologique. Les oestrogènes peuvent avoir des effets indésirables chez certains patients souffrant de troubles épileptiques, d’hyperlipidémies familiales (triglycérides élevés) et de migraines.

La pancréatite et l’hypertriglycéridémie grave peuvent être précipitées par l’administration d’oestrogènes par voie orale à des femmes présentant des taux élevés de triglycérides.147 Chez les femmes présentant des taux de triglycérides compris entre 250 et 750 mg/dl, les oestrogènes doivent être administrés avec une grande prudence, et une voie d’administration non orale est préférable. La réponse des triglycérides est rapide, et un nouveau taux doit être obtenu après 2 à 4 semaines. En cas d’augmentation, l’hormonothérapie doit être interrompue. Un taux supérieur à 750 mg/dl représente une contre-indication absolue au traitement par œstrogènes. Bien que les taux de triglycérides dans la plage normale n’aient pas été affectés par les progestatifs dans l’essai PEPI, une réponse exagérée des triglycérides aux oestrogènes pourrait être atténuée par un progestatif, en particulier un progestatif de la famille de la 19-nortestostérone, et, par conséquent, la méthode de traitement combiné quotidien devrait être envisagée pour les femmes présentant des triglycérides élevés.

Les preuves physiologiques et épidémiologiques indiquent que l’utilisation des oestrogènes augmente le risque de maladie de la vésicule biliaire. Dans l’étude WHI, les groupes E+P et E seul présentaient tous deux une incidence plus élevée d’événements globaux liés à la vésicule biliaire (pour E seul : HR 1,67, IC 95 % 1,35-2,06 ; pour E + P : HR 1,59, IC 95 % 1,28-1,97).148 La cholécystite, la cholélithiase et la cholécystectomie étaient toutes plus fréquentes chez les femmes randomisées pour l’hormone active par rapport au placebo ; les autres maladies biliaires n’étaient pas plus fréquentes. Le NHS et d’autres études de cohorte observationnelles indiquent que l’œstrogénothérapie orale peut entraîner un risque de maladie de la vésicule biliaire 1,5 à 2,0 fois plus élevé.149, 150 Le risque de cholécystectomie augmentait avec la dose et la durée d’utilisation et on a constaté qu’il persistait pendant 5 ans ou plus après l’arrêt du traitement.

L’utilisation systématique et périodique de bilans sanguins n’est pas rentable, et une surveillance attentive de l’apparition des symptômes et des signes de maladie des voies biliaires suffira. Ce problème potentiel peut être limité au traitement oral car les voies non orales d’administration d’œstrogènes ne semblent pas augmenter la saturation biliaire en cholestérol (une réponse lithogénique) contrairement au traitement oral.151

Gain de poids

Le gain de poids que connaissent de nombreuses personnes d’âge moyen est en grande partie le résultat du mode de vie, plus précisément de l’équilibre entre l’apport alimentaire et l’exercice. Le gain de poids chez les femmes à la ménopause n’est pas nécessairement causé par les changements hormonaux associés à la ménopause.152 La grande étude de cohorte prospective de Rancho Bernardo et l’essai clinique randomisé PEPI indiquent que l’hormonothérapie avec ou sans progestatif n’est pas associée à une augmentation du poids corporel.153, 154 Dans l’essai PEPI, les groupes traités par l’hormone ont pris moins de poids que le groupe placebo. Dans la cohorte multiethnique de l’étude SWAN (Study of Women’s Health Across the Nation), l’évaluation longitudinale du gain de poids a indiqué que l’administration d’hormones avant la dernière période menstruelle était associée à une plus grande probabilité de gain de poids (OR 2,94, IC à 95 % 1,14-7,58), tout comme la ménopause chirurgicale (OR 5.07, IC à 95 % 2,29-11,02).155 Une faible globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et un indice élevé de testostérone ou d’androgènes libres ont été associés au syndrome métabolique156 et au risque d’obésité ; cependant, une analyse plus récente des données SWAN indique que l’adiposité précède les changements hormonaux157.

Il a été proposé que les œstrogènes (avec ou sans progestatif) préviennent la tendance à l’augmentation de la graisse corporelle centrale avec le vieillissement. Les preuves que cela est le cas sont limitées. Des études utilisant des techniques plus récentes de mesure du compartiment adipeux peuvent aider à résoudre cette question.

Trombose veineuse

Les doses pharmacologiques d’estrogènes (contraceptifs oraux) sont associées à un risque accru de thrombose veineuse. L’impact des doses plus faibles administrées aux femmes ménopausées avec ou sans progestatif semble dépendre de la dose, de la préparation hormonale exacte administrée et de la voie d’administration. Étant donné sa relative rareté, l’attribution de la thrombose veineuse (TEV) à l’utilisation d’hormones ne peut se faire de manière fiable que dans le cadre d’un vaste essai contrôlé randomisé. Dans l’étude WHI, l’utilisation d’oestrogènes et de progestatifs a entraîné un rapport de risque d’embolie pulmonaire de 2,13 (IC à 95 % : 1,39-3,25).1 Les résultats de l’étude WHI concordent globalement avec ceux de l’étude HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study)158 et avec ceux de l’étude NHS (National Health Service), dans laquelle le risque d’embolie pulmonaire a été multiplié par deux chez les utilisatrices actuelles d’hormones159. Le risque tombe à un niveau non significatif dans l’année qui suit l’arrêt de l’hormonothérapie.4

Dans le bras œstrogène seul de l’étude WHI, le risque d’embolie pulmonaire n’était pas significativement augmenté.2 Ce résultat implique que le progestatif peut jouer un rôle dans le risque d’embolie pulmonaire. D’autre part, le nombre total de TEV est resté élevé chez les femmes qui ont pris des oestrogènes seuls, ce qui suggère que les femmes qui ont subi une hystérectomie antérieure partagent des caractéristiques qui les exposent à un risque plus élevé de TEV, qu’elles soient traitées par des oestrogènes ou non. Dans les contextes où l’œstrogène peut être administré seul, la crainte d’une TEV liée au médicament est donc minimisée, mais il faut toujours encourager la surveillance de cette complication potentiellement mortelle. Dans une vaste méta-analyse des utilisatrices d’hormones post-ménopausiques, l’estradiol transdermique n’a pas augmenté le risque de TEV, contrairement à l’œstrogène oral qui était associé à un doublement approximatif du risque.22

Quel est le message final pour les cliniciens et les patients ? Le risque personnel de TEV est faible en raison de la faible fréquence de cet événement (environ 1/10 000 à 1/15 000). Si le risque relatif est doublé, cela porterait l’incidence de la thromboembolie veineuse à environ un cas pour 5000 femmes par année d’utilisation d’hormones. La TEV s’accompagne d’un risque de mortalité de 1 %, et le risque de fond de TEV augmente avec l’âge. Il est prudent de s’en tenir à la recommandation « la dose la plus faible possible pendant la durée la plus courte possible » pour minimiser l’exposition de la patiente à cette complication rare mais potentiellement mortelle de l’hormonothérapie. D’autre part, les cliniciens peuvent atténuer le risque en favorisant la prescription d’estradiol non oral lorsqu’une hormonothérapie est nécessaire.

Si un patient a des antécédents familiaux ou un épisode antérieur de thromboembolie idiopathique, une évaluation visant à rechercher une anomalie sous-jacente du système de coagulation est justifiée. Les mesures suivantes sont recommandées, et des résultats anormaux nécessitent une consultation avec un hématologue concernant le pronostic et le traitement prophylactique :

Mutation du facteur V Leiden
Antithrombine III
Protéine C
Protéine S
Rapport de résistance à la protéine C activée
Temps de thromboplastine partielle activée
Anticorps anti-cardiolipine
Gène de la prothrombine
Homocystéine
Hypothèque complète

Les varices ne sont pas un facteur de risque à moins qu’elles ne soient étendues, et contrairement à la thrombose artérielle, le tabagisme n’est pas un facteur de risque de TEV.

Si une patiente présente une prédisposition congénitale à la TEV ou si elle est considérée par ailleurs comme étant à haut risque, des méthodes alternatives de contrôle des symptômes doivent être envisagées. Dans les cas où les hormones sont la seule option viable, le clinicien et la patiente peuvent envisager l’association d’une hormonothérapie et d’une anticoagulation chronique, en consultation avec un hématologue.

Il n’existe aucune étude sur la TEV après des interventions chirurgicales chez les utilisatrices d’hormones ménopausées. Il est judicieux de recommander un traitement prophylactique approprié chez les utilisatrices d’hormones devant subir une intervention chirurgicale majeure, surtout si d’autres facteurs de risque sont présents. Si possible, les patientes doivent interrompre leur traitement hormonal plusieurs semaines avant l’intervention chirurgicale.

Néoplasie de l’endomètre

L’œstrogène favorise normalement la croissance mitotique de l’endomètre. La progression anormale de la croissance à travers l’hyperplasie simple, l’hyperplasie complexe, l’atypie et le carcinome précoce a été associée à une activité œstrogénique non opposée, administrée de façon continue ou cyclique30. Un an seulement de traitement par des œstrogènes non compensés (0,625 mg d’œstrogènes conjugués ou l’équivalent) produit une incidence d’hyperplasie de 20 %, principalement une hyperplasie simple ; dans l’essai PEPI de trois ans, 30 % des femmes traitées par des œstrogènes non compensés ont développé une hyperplasie adénomateuse ou atypique.31 Environ 10 % des femmes présentant une hyperplasie complexe évoluent vers un cancer franc, et on observe que l’hyperplasie complexe précède l’adénocarcinome dans 25 à 30 % des cas. Si des atypies sont présentes, 20 à 25 % des cas évolueront vers un carcinome dans l’année qui suit.160

Une quarantaine d’études cas-témoins et de cohortes estiment que le risque de cancer de l’endomètre chez les femmes sous œstrogénothérapie (non contrée par un agent progestatif) est multiplié par un facteur d’environ 2 à 10 fois l’incidence normale de 1 pour 1000 femmes ménopausées par an161, 162 Le risque augmente avec la dose d’œstrogène et avec la durée d’exposition (il est multiplié par 10 après 10 à 15 ans d’utilisation et peut atteindre une incidence de 1 sur 10 avec une utilisation à long terme) et persiste jusqu’à 10 ans après l’arrêt de l’œstrogène. Bien que la plupart des cancers de l’endomètre associés à l’utilisation d’œstrogènes soient de faible grade et de faible stade, et qu’ils soient associés à une meilleure survie (probablement en raison d’une détection plus précoce), le risque global de cancer invasif et de décès est accru. Le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre n’est pas réduit par l’administration d’œstrogènes non opposés de façon cyclique (une période de temps chaque mois sans traitement).163

Une étude à court terme (2 ans) indique que la moitié de la dose standard habituelle d’œstrogènes (dans ce cas, 0,3 mg d’œstrogènes estérifiés) n’était pas associée à une incidence accrue d’hyperplasie de l’endomètre par rapport à un groupe placebo164. Mais nous avons appris que l’exposition à long terme à de faibles niveaux d’œstrogènes peut induire une croissance anormale de l’endomètre et, à notre avis, l’œstrogénothérapie à faible dose nécessite soit une évaluation annuelle de l’endomètre, soit l’ajout d’un progestatif au régime de traitement. Ceci est corroboré par une étude cas-témoins de Washington qui comprenait 18 cas et neuf témoins qui n’avaient utilisé exclusivement que 0,3 mg/jour d’œstrogènes conjugués non opposés.165 L’utilisation de cette demi-dose d’œstrogènes était associée à un risque global cinq fois plus élevé de cancer de l’endomètre, atteignant un risque relatif de 9,2 chez les utilisatrices actuelles depuis plus de 8 ans. Bien que limitée par le petit nombre de sujets, la conclusion est logique et conforme à notre compréhension de l’importance de la durée d’exposition à tout niveau accru de stimulation œstrogénique de l’endomètre. Les exceptions possibles comprennent l’anneau vaginal d’estradiol à faible dose (2 mg administrés sur 90 jours ; Estring), et les comprimés vaginaux de 10 µg deux fois par semaine (Vagifem).

Les risques liés aux œstrogènes non opposés peuvent être réduits ou éliminés par l’ajout d’un agent progestatif au régime. Alors que les œstrogènes favorisent la croissance de l’endomètre, les progestatifs inhibent la mitose et favorisent la différenciation des glandes endométriales. Ce contre-effet est obtenu grâce à un certain nombre de voies de signalisation cellulaire activées par les progestatifs. Celles-ci comprennent la réduction des récepteurs cellulaires pour les œstrogènes et l’induction des enzymes des cellules cibles qui convertissent l’œstradiol en un métabolite excrété, le sulfate d’œstrone.

Les rapports sur l’impact clinique de l’ajout d’un progestatif en séquence avec l’œstrogène comprennent à la fois l’inversion de l’hyperplasie et une diminution de l’incidence du cancer de l’endomètre.166, 167, 168, 169, 170 L’action protectrice des agents progestatifs nécessite du temps pour atteindre son effet maximal. Pour cette raison, la durée d’exposition au progestatif chaque mois est critique. Alors qu’une méthode standard prévoyait l’ajout d’un agent progestatif pendant 10 jours par mois, la plupart des auteurs se sont prononcés en faveur de 12 ou 14 jours. L’exigence minimale est une exposition mensuelle d’une durée d’au moins 10 jours.171, 172 Environ 2 à 3 % des femmes par an développent une hyperplasie endométriale lorsque le progestatif est administré pendant moins de 10 jours par mois. Un progestatif quotidien continu est associé au risque le plus faible d’hyperplasie de l’endomètre.173 Les régimes alternatifs de progestatifs qui n’ont pas fait l’objet d’études adéquates comprennent le gel vaginal (Crinone), l’utilisation vaginale de capsules de progestérone micronisées et des traitements de progestatifs moins que mensuels. Tous les régimes alternatifs doivent inclure une surveillance de l’endomètre en raison de l’incertitude de leur sécurité endométriale à long terme.

La dose quotidienne la plus faible de progestatif qui protège l’endomètre n’a pas été établie. Actuellement, le programme séquentiel utilise 200 mg de progestérone micronisée ou 5 ou 10 mg de MPA, et la méthode quotidienne combinée utilise 100 mg de progestérone micronisée ou 2,5 mg de MPA. La dose de noréthindrone comparable à 100 mg de progestérone micronisée ou 2,5 mg d’AMP est de 0,25 mg.34 Bien que des doses plus faibles d’agents progestatifs soient efficaces pour obtenir des réponses tissulaires cibles (telles que la réduction de la concentration nucléaire des récepteurs d’œstrogènes), l’impact à long terme sur les caractéristiques histologiques de l’endomètre n’a pas été fermement établi. La question de la dose est une question d’importance clinique, car le traitement combiné E+P semble comporter des risques supplémentaires pour les femmes qui ne sont pas observés avec les régimes E seuls.1, 2 De plus, étant donné que le progestatif est uniquement nécessaire pour protéger l’endomètre, il est souhaitable de minimiser l’exposition systémique au progestatif.

Alors que l’effet protecteur du progestatif est considérable et prévisible, il n’est pas sage de s’attendre à ce qu’aucune patiente sous traitement oestroprogestatif ne développe un cancer de l’endomètre. Un suivi approprié des patientes ne peut être négligé. Bien que les évaluations de routine ne soient pas rentables, les interventions orientées par la présentation clinique de la patiente sont prudentes et nécessaires. Chez les femmes qui n’ont jamais été exposées à l’hormonothérapie, des saignements irréguliers ou des taches dans les six premiers mois du traitement sont courants. Par la suite, la grande majorité des femmes sous progestatif continu deviennent aménorrhéiques et la plupart des femmes sous progestatif séquentiel ont des saignements mensuels prévisibles. Les modifications d’un profil de saignement établi sont préoccupantes et doivent déclencher une réponse clinique, telle qu’une évaluation par ultrasons ou un prélèvement de l’endomètre.

Cancer de l’ovaire

Dans l’étude WHI, l’hormonothérapie par œstrogène seul, mais pas la thérapie E+P, a été associée à un risque accru de cancer de l’ovaire.174 D’autres données épidémiologiques soutiennent une association dépendant de la durée, avec un risque relatif qui varie d’environ 1,5 à 2,0.175, 176, 177 D’autres études cas-témoins n’ont pas observé d’association,178 et une analyse rétrospective du pronostic après chirurgie n’a indiqué aucun impact négatif pour le cancer de l’ovaire chez les patientes ayant reçu une hormonothérapie post-ménopausique après le diagnostic.179

Cancer du col de l’utérus

L’association entre l’hormonothérapie post-ménopausique et le cancer du col de l’utérus n’a pas été étudiée de manière approfondie. Les données d’une étude de cohorte et d’une étude cas-témoins indiquent que l’utilisation post-ménopausique d’œstrogènes n’augmente pas le risque de cancer du col de l’utérus180, 181. En effet, ces études ont observé une protection contre le cancer du col de l’utérus chez les utilisatrices d’œstrogènes, mais cela peut refléter un biais de détection (plus d’examens et de frottis chez les utilisatrices d’œstrogènes). Dans un rapport de suivi de 120 femmes traitées pour un cancer du col de l’utérus de stade I et II, aucun effet indésirable de l’hormonothérapie sur la survie ou la récidive n’a été observé.182

Cancer colorectal

De nombreuses études de cohorte et cas-témoins rapportent une réduction significative du risque de cancer colorectal chez les utilisatrices passées et actuelles de l’HTSM,183, 184, 185, 186, 187 cependant, il est possible que les femmes à qui l’on a prescrit l’HTSM soient en meilleure santé au départ. Les essais contrôlés randomisés évaluant l’effet de l’HTM sur le cancer colorectal n’ont pas montré un bénéfice aussi impressionnant.

Les données du suivi de l’étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS II) n’ont pas non plus soutenu un bénéfice significatif de l’E+P en ce qui concerne l’incidence du cancer colorectal après un suivi moyen de 6,8 ans (HR relatif 0,81, IC 95 % 0,46-1,45).189 Cinq autres essais contrôlés randomisés en double aveugle n’ont pas trouvé de réduction significative du risque de cancer du côlon avec au moins un an d’utilisation de l’HMT.190

Étant donné que le plus grand essai randomisé ayant abordé cette question a trouvé une réduction du risque, il est raisonnable de supposer que l’hormonothérapie combinée E+P réduit les nouveaux cas de cancer du côlon ; cependant, les effets sont de courte durée et ne persistent pas après l’arrêt des hormones. L’utilisation de l’HTSM pour réduire le risque de cancer colorectal n’est pas recommandée.191

Mélanome malin

La possibilité d’une relation entre les hormones exogènes et le mélanome malin cutané a fait l’objet de nombreuses études observationnelles. Seules quelques études ont trouvé une association statistiquement significative entre l’HTA et le mélanome malin.180, 192, 193 D’autres rapportent de légères augmentations du risque de mélanome malin associé à l’utilisation d’œstrogènes exogènes, mais aucune n’a démontré une signification statistique194, 195, 196 En combinant les données de 36 études d’observation publiées entre 1977 et 2009 et incluant 5626 cas de mélanome, Gandini et al. n’ont pas trouvé d’augmentation du risque de mélanome avec l’utilisation de contraceptifs oraux (RR 1,04, IC 95 % 0,92-1,18) ou d’HTA (RR 1,16, IC 95 % 0,93-1,44).197 L’analyse post hoc de l’essai randomisé contrôlé par placebo WHI confirme en outre l’absence d’association entre l’HTS et le mélanome (HR 0,92, IC 95 % 0,61-1,37)198 et une étude évaluant la récurrence du mélanome avec l’HTS suggère que les hormones exogènes sont sans danger même chez les femmes ayant des antécédents de mélanome199.

Cancer du sein

Le cancer du sein est la deuxième tumeur maligne la plus fréquente chez les femmes et la deuxième cause de décès par cancer chez les femmes aux États-Unis. Plus de 230 000 nouveaux cas de cancer invasif et 39 500 décès ont été estimés en 2011.200 On sait que le cancer du sein est influencé par les hormones, et un grand nombre d’études ont été réalisées pour évaluer les effets des hormones exogènes sur l’incidence du cancer du sein. Plusieurs des plus grandes études évaluant la relation entre l’utilisation d’hormones post-ménopausiques et le cancer du sein sont discutées ici.

La British Million Women Study (MWS), la California Teachers Study (CTS), la Nurses’ Health Study (NHS) et la WHI, ont toutes rapporté une association entre le cancer du sein et l’HTS chez les utilisateurs actuels, mais pas chez les utilisateurs antérieurs de l’HTS. Outre les différences de risque liées à l’utilisation actuelle par rapport à l’utilisation antérieure, des différences entre les préparations à base d’oestrogènes seuls et les préparations E+P ont été systématiquement signalées dans ces études, les E+P conférant un risque et les traitements à base d’oestrogènes seuls présentant un risque moindre ou nul. A ce titre, ces régimes sont discutés séparément.

ESTROGÈNE SEUL

Plusieurs études de cohorte ont montré une association entre les préparations d’HMT à base d’estrogènes seuls et le cancer du sein. Dans le NHS, une étude de cohorte prospective portant sur 28 835 femmes ménopausées ayant subi une hystérectomie, le risque de cancer du sein était accru chez les utilisatrices actuelles ayant une durée d’utilisation de 20 ans ou plus (RR 1,42, IC 95 % 1,13-1,77). Le risque augmentait avec la durée d’utilisation ; toutefois, l’augmentation du risque relatif ne devenait pas statistiquement significative avant une durée d’utilisation de 20 ans ou plus. Chez les femmes atteintes d’un cancer du sein à récepteurs d’oestrogènes (ER) et à récepteurs de progestérone (PR) positifs, le risque de cancer du sein avec l’HTM a augmenté plus tôt à partir d’une durée d’utilisation de 15-15,9 ans (RR 1,48, IC à 95 % 1,05-2,07).201

Parmi les 56 867 femmes périménopausées et postménopausées de Californie de la cohorte prospective CTS, le risque de cancer du sein était significativement accru chez les utilisatrices actuelles de l’HFM à base d’oestrogènes seuls après un suivi moyen de 9,8 ans (RR ajusté 1,33, IC 95 % 1,17-1,51). Cette augmentation significative du risque a été observée même chez les utilisatrices actuelles ayant moins de 5 ans d’ancienneté (RR 1,23, IC 95 % 1,02-1,49) par rapport aux utilisatrices occasionnelles. Parmi les femmes chez qui un cancer du sein a été diagnostiqué, celles qui utilisaient actuellement une HMT à base d’œstrogènes seuls présentaient un risque accru de cancer du sein ER et PR positif.202

La MWS, une étude de cohorte prospective portant sur 1 084 110 femmes britanniques, a révélé une augmentation du cancer du sein chez les utilisatrices actuelles d’HMT à base d’œstrogènes seuls (RR 1,30, IC à 95% 1,21-1,40). Évalué en fonction de la durée d’utilisation, ce risque accru est devenu statistiquement significatif après 1 à 4 ans d’utilisation et a augmenté progressivement avec la durée d’utilisation. Il n’y avait pas de variation du risque liée au type d’œstrogène utilisé (œstrogène équin ou œstradiol).203

Contrairement à ces études de cohorte, l’essai randomisé contrôlé par placebo WHI a constaté une réduction non significative du cancer du sein chez les femmes traitées par l’HTA à base d’œstrogènes seuls204. Cette réduction du risque est devenue statistiquement significative après un suivi moyen de 10,7 ans, avec un HR de 0,77 (IC à 95 % : 0,62-0,95).205 L’une des raisons possibles de la divergence entre l’étude WHI et les études de cohorte peut être le moment de l’initiation de l’œstrogénothérapie par rapport au début de la ménopause. Cependant, lorsqu’elles sont évaluées par groupe d’âge, les femmes de la WHI ne diffèrent pas dans la réduction du risque observée avec l’œstrogénothérapie seule. Bien qu’apparemment contre-intuitives, les conclusions de la WHI impliquent que l’œstrogénothérapie seule a un effet bénéfique durable sur le risque de cancer du sein. Il est important de reconnaître que le nombre de cas de cancer du sein était globalement plus élevé chez les femmes randomisées dans le bras E seul de l’essai – qui avaient toutes subi une hystérectomie antérieure. Il n’est donc pas approprié d’extrapoler ces résultats aux femmes ayant un utérus.

Bien que la WHI n’ait pas trouvé un risque accru de cancer du sein chez les femmes sous THM à base d’œstrogènes seuls, les conclusions de la NHS, de la CTS et de la MWS ne doivent pas être totalement ignorées pour le moment.

ESTROGÈNE ET PROGESTIN

Le bras E+P de l’étude WHI a été arrêté avant la fin de l’étude en partie à cause d’un risque accru de cancer du sein chez les femmes recevant une HFM E+P. Cet essai a recruté 16 608 femmes ménopausées qui ont été suivies par des mammographies annuelles et des examens cliniques des seins. Après un suivi moyen de 5,6 ans (maximum 8,6 ans), le risque de cancer du sein total et de cancer du sein invasif était plus élevé avec l’utilisation d’E+P par rapport au placebo (HR 1,24, IC 95 % 1,02-1,50 et HR 1,24, IC 95 % 1,01-1,54, respectivement). L’augmentation du risque était apparente après 4 ans de THM chez les femmes n’ayant jamais utilisé de THM avant leur inscription, et après 3 ans chez les femmes ayant déjà utilisé une THM206, ce qui suggère un possible effet cumulatif de la THM sur le risque de cancer du sein. Le suivi de 15 730 femmes du volet E+P de l’étude WHI a montré que l’augmentation du risque de cancer du sein n’était plus statistiquement significative après l’arrêt de la phase d’intervention, ce qui donne à penser que le risque peut être ramené au niveau de base après l’arrêt de l’HTS4. Une analyse de la branche E+P de l’essai clinique randomisé de la WHI et de la cohorte d’observation de la WHI a confirmé la réduction du risque après l’arrêt de l’HTS, le risque diminuant jusqu’à des niveaux non significatifs en moins de deux ans206

Le MWS a également constaté une augmentation de l’incidence du cancer du sein chez les utilisatrices actuelles de l’HTS E+P, avec un RR de 2,00 (IC à 95 % : 1,88-2,12). Ce risque augmentait avec la durée de l’utilisation de l’hormone et ne variait pas de manière significative en fonction de l’utilisation continue ou séquentielle d’un progestatif.203

Le risque de cancer du sein chez les utilisatrices actuelles d’E+P MHT était augmenté avec un RR de 1,69 (IC 95 % 1,50-1,90) chez les femmes de la CTS. Cette augmentation était persistante indépendamment de l’administration séquentielle ou continue de progestatif et augmentait avec la durée d’utilisation. Le risque de cancer du sein le plus élevé a été observé chez les utilisatrices actuelles de THM E+P qui ont pris un progestatif en continu pendant une durée de 15 ans ou plus (RR 1,92, IC à 95 % 1,29-2,86). Les utilisatrices actuelles d’une HFM E+P présentaient également un risque accru de cancer du sein ER/PR positif202. Il convient de noter que les anciennes utilisatrices d’une HFM E ou E+P ne présentaient pas un risque significativement accru de cancer du sein, ce qui confirme les conclusions de la WHI concernant la réduction du risque après l’arrêt de l’HFM.

Ensemble, ces études soutiennent un risque accru de cancer du sein avec l’utilisation actuelle de l’HMT E+P, avec une augmentation supplémentaire du risque avec la durée d’utilisation, et une réduction relativement rapide du risque après la fin de l’HMT.

Timing du traitement par rapport à la ménopause

Une critique de l’essai contrôlé randomisé WHI est que 90 % des femmes dans le bras œstrogène seul et 83 % des femmes dans le bras E+P étaient à plus de 5 ans de leur dernière période menstruelle au moment de la randomisation pour l’HFM. Plusieurs auteurs ont exploré la variation du risque liée au moment de l’initiation de l’HFM par rapport à l’apparition de la ménopause. Une analyse des données des essais d’intervention et d’observation de la WHI pour les femmes qui ont commencé l’HTS dans les cinq ans suivant la ménopause a révélé un plus grand nombre de cas de cancer du sein invasif chez les femmes qui ont commencé l’HTS moins de cinq ans après le début de la ménopause, tant dans le groupe des oestrogènes seuls que dans celui de l’E+P. L’augmentation du nombre de cancers du sein par rapport au placebo était significative dans le groupe E+P, mais uniquement chez les femmes ayant commencé l’HTS moins de 5 ans après la ménopause, quels que soient les antécédents d’utilisation de l’HTS avant la randomisation (HR 1,77, IC à 95 % 1,07-2,93 pour les femmes n’ayant jamais utilisé l’HTS et HR 2,06, IC à 95 % 1,30-3,27 pour celles ayant déjà utilisé l’HTS).207

Une analyse du MWS évaluant le délai entre la ménopause et le début de l’HTS et le risque de cancer du sein a donné des résultats similaires. Parmi les utilisatrices actuelles d’HFM à base d’œstrogènes seuls, il n’y avait pas d’augmentation significative du risque de cancer du sein si l’utilisation commençait 5 ans ou plus après la ménopause (RR 1,05, IC 95 % 0,89-1,24), cependant, si l’utilisation commençait moins de 5 ans après la ménopause, le risque était augmenté par rapport aux non-utilisatrices (RR 1,43, IC 95 % 1,35-1,70). Parmi les utilisatrices actuelles de formulations E+P, le risque était également accru avec un RR de 1,53 (IC 95 % : 1,38-1,70) pour une utilisation à 5 ans ou plus de la ménopause et de 2,04 (IC 95 % : 1,95-2,14) pour une utilisation à moins de 5 ans de la ménopause208.

Dans l’étude E3N, une cohorte prospective de 98 995 femmes françaises, les utilisatrices récentes de l’HMT E+P qui avaient initié l’HMT dans les 3 ans de la ménopause avaient un risque relatif de cancer du sein de 1,61 (IC 95 % 1,43-1,81), tandis que celles qui avaient initié l’HMT à plus de 3 ans de la ménopause avaient un risque relatif de 1,35 (IC 95 % 1,13-1,63) supérieur à celles qui n’avaient jamais utilisé l’HMT209.

Toutes ces études suggèrent que l’initiation précoce de l’HMT peut être préjudiciable en ce qui concerne le risque de cancer du sein. L’œstrogène est un stimulus connu de la croissance du cancer du sein et les thérapies anti-œstrogéniques sont maintenant la norme de soins pour les tumeurs ER positives. Cependant, la relation entre les œstrogènes et le cancer du sein est complexe. En plus de ses effets favorisant la croissance, l’œstrogène est un déclencheur d’apoptose pour les cellules cancéreuses du sein présentant une résistance aux antihormones.210 La théorie veut que la réponse des cellules cancéreuses du sein aux œstrogènes change en fonction de l’environnement hormonal dans lequel elles se développent. Dans un environnement à faible teneur en œstrogènes (c’est-à-dire post-ménopause ou traitement antihormonal), les cellules tumorales deviennent sensibles à l’apoptose induite par les œstrogènes. Cette propriété et d’autres propriétés de l’œstrogène peuvent expliquer la réduction du cancer du sein observée chez les femmes ménopausées sous THM uniquement œstrogénique dans l’essai interventionnel WHI.

Caractéristiques tumorales/pronostic des femmes qui développent un cancer du sein alors qu’elles prennent de l’HTM

Quelques études d’observation ont trouvé une histologie de cancer du sein plus favorable (tumeurs lobulaires et tubulaires)211, 212, 213 chez les utilisatrices d’HTM, tandis que d’autres ont observé que les cancers du sein associés à l’HTM sont plus petits et ont moins de ganglions lymphatiques positifs214, ce qui suggère un pronostic plus favorable. Toutefois, ces observations ne concordent pas avec les résultats de l’étude WHI.

Une analyse secondaire du volet E+P de l’étude WHI n’a révélé aucune différence en ce qui concerne le type de cancer du sein, l’histologie ou le grade entre le groupe traité par l’AHM et le groupe placebo. Cependant, chez les femmes randomisées dans le groupe THM, les cancers du sein invasifs étaient plus gros, plus susceptibles d’être ganglionnaires et d’un stade plus avancé que chez les femmes sous placebo. Il n’y avait pas de différence dans le nombre de cancers du sein ER/PR positifs ou ER/PR négatifs entre les groupes E+P et placebo. Le pourcentage de femmes ayant subi une échographie anormale nécessitant une évaluation médicale était également plus élevé dans le groupe E+P que dans le groupe placebo, et ce, après seulement un an d’utilisation de l’HTS215. L’utilisation d’E+P peut également altérer la capacité de détection mammographique de la malignité, ce qui entraîne un stade de cancer plus tardif au moment du diagnostic.

Utilisation de l’HTM chez les femmes ayant des antécédents de cancer du sein

Plusieurs études d’observation n’ont pas identifié de risque accru de récidive du cancer du sein chez les utilisatrices actuelles d’HTM ayant des antécédents de cancer du sein216, 217. Cependant, compte tenu des résultats discutés ci-dessus, il convient de rester préoccupé par la sécurité de l’HTM chez les survivantes du cancer du sein. Seules deux études randomisées ont été publiées concernant le risque de récidive du cancer du sein avec l’HTS : l’essai Hormonal Replacement Therapy after Breast Cancer-Is It Safe ? (HABITS) et l’essai randomisé de Stockholm.

L’essai HABITS et l’essai Stockholm sont tous deux des études suédoises dont le recrutement a débuté en 1997. En raison de la lenteur du recrutement pour les deux études, un comité conjoint de surveillance des données et de la sécurité (DMSC) a été formé en 2002 avec des plans pour des analyses de sécurité intérimaires conjointes et une analyse des données finales. Une analyse de sécurité intérimaire des données regroupées en octobre 2003 a révélé que le rapport de risque (RR) combiné pour la récidive du cancer du sein avec le THM était inacceptablement élevé à 1,8 (IC à 95 % : 1,03-3,1). On a toutefois constaté une hétérogénéité importante entre les études, l’étude HABITS indiquant un HR de 3,3 (IC à 95 % : 1,5-7,4) et l’essai de Stockholm un HR non significatif de 0,82 (IC à 95 % : 0,35-1,9).218 Par la suite, les deux études ont été interrompues avant d’être terminées. L’essai HABITS était un essai de non-infériorité prospectif, randomisé, ouvert, dans lequel 447 femmes ayant des antécédents de cancer du sein à un stade précoce ont été randomisées pour recevoir soit l’HFM, soit le meilleur traitement symptomatique sans hormone. Toutes les femmes avaient une maladie de stade 0-2 avec moins de quatre ganglions lymphatiques axillaires positifs. Le régime d’HFM était laissé à la discrétion de leur prestataire, mais la plupart des femmes ayant un utérus intact ont reçu un régime combiné séquentiel ou continu d’estradiol hémihydraté et d’acétate de noréthistérone ; celles qui avaient subi une hystérectomie ont reçu de l’estradiol seul. Le traitement devait être poursuivi pendant 2 ans ; les femmes étaient suivies par un spécialiste du cancer du sein pour détecter toute récidive de la maladie deux fois par an pendant 3 ans, puis une fois par an pendant un total d’au moins 5 ans. Des mammographies ont été réalisées avec un intervalle cible de 18-24 mois.

Les caractéristiques de base des femmes du groupe HT et du groupe non HT étaient similaires, à l’exception du fait qu’il y avait plus de femmes atteintes d’un cancer du sein à récepteurs positifs dans le groupe HT (62,3% contre 54,5%). Les femmes du groupe HT présentaient un taux accru de nouveaux cas de cancer du sein, même après ajustement en fonction de l’utilisation de l’HT avant le diagnostic du cancer du sein initial, de l’utilisation du tamoxifène et du statut des récepteurs hormonaux (HR 2,2, IC à 95 % 1,0-5,1). Toutes les femmes du groupe HT qui ont connu une récidive avaient été exposées à l’HT ; cinq femmes du groupe non HT ayant connu une récidive avaient également été exposées à l’HT après la répartition aléatoire. Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes en ce qui concerne la survie sans métastase à distance ou la mortalité globale.219

L’essai Stockholm a randomisé 378 femmes ménopausées ayant des antécédents de cancer du sein traité à l’HT ou à l’absence d’HT pendant 5 ans. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’utilisation du tamoxifène, du type d’HT et du temps écoulé depuis le diagnostic primaire (moins de 2 ans vs plus de 2 ans). Pour celles qui ont été randomisées pour l’HT, les femmes de moins de 55 ans ont reçu un traitement cyclique combiné à base d’estradiol pendant 21 jours avec de l’acétate de médroxyprogestérone ajouté les 10 derniers jours, suivi de 7 jours sans hormones, tandis que celles de 55 ans ou plus ont reçu un régime de « cycle long » composé d’estradiol pendant 84 jours avec de l’acétate de médroxyprogestérone pendant les 14 derniers jours, suivi de 7 jours sans traitement. Les femmes sans utérus ont reçu du valérate d’estradiol en continu. Les femmes ont été suivies deux fois par an pendant les 5 premières années suivant le diagnostic primaire et annuellement pendant les 5 années suivantes. Des mammographies ont été réalisées chaque année.

Les caractéristiques de base des deux groupes étaient similaires. Parmi les femmes du groupe témoin, 10 % ont pris une forme d’HT après la randomisation. Après un suivi médian de 10,8 ans, le risque de récidive du cancer du sein ou de décès dans le groupe HR par rapport au groupe non-HR était augmenté de façon non significative à 1,3 (IC 95 % 0,9-1,9). Cependant, lorsqu’on a analysé spécifiquement le cancer du sein controlatéral, on a observé une augmentation significative du risque lié à l’HT, 14 (sur 23 récidives totales) ayant été signalées chez les utilisatrices d’HT, comparativement à quatre (sur 27 récidives totales) chez les non-utilisatrices (HR 3,6, IC à 95 %, 1,2-10,9);220 un rapport de risque qui se rapproche beaucoup de celui de l’essai HABITS. Sur les 18 cas totaux de cancer du sein controlatéral, 11 ont été diagnostiqués chez des femmes sous tamoxifène concomitant et huit (sept dans le groupe HT) étaient d’une histologie différente de celle de la tumeur primaire. En comparaison, cinq des 26 cancers du sein récurrents dans le groupe HT de l’essai HABITS ont été découverts dans le sein controlatéral.218 Il convient également de noter que, dans l’essai de Stockholm, les femmes chez qui un cancer du sein a été diagnostiqué moins de deux ans avant la randomisation présentaient un risque accru de cancer du sein controlatéral (HR 4,8, IC à 95 % 1,0-22).220 La survenue d’un cancer du sein controlatéral est notable et peut représenter l’apparition d’un nouveau cancer du sein primaire ou la croissance d’une maladie primaire multifocale non excisée. Comme dans l’essai HABITS, aucune différence de mortalité n’a été observée entre les groupes HT et non-HT dans l’essai de Stockholm.220

Les résultats apparemment contradictoires entre l’essai HABITS et l’essai de Stockholm peuvent être dus au hasard, mais plusieurs auteurs ont suggéré que les différences dans les populations de patients, les critères d’évaluation primaires et secondaires et les interventions peuvent expliquer leurs résultats différents. L’essai de Stockholm s’est concentré sur la réduction de l’exposition aux progestatifs. Cette réduction de l’exposition aux progestatifs dans l’essai de Stockholm peut expliquer l’absence d’association entre l’HT et la récidive du cancer du sein. De plus, l’essai HABITS comportait une proportion plus élevée de femmes présentant des ganglions lymphatiques positifs (26 % par rapport à 16 %) et moins de femmes traitées au moyen d’un tamoxifène concomitant (21 % par rapport à 52 %).221

Un examen systématique récent de 20 études, y compris les essais HABITS et Stockholm, a conclu que les données disponibles sont insuffisantes pour exclure un effet néfaste de l’HT sur la récurrence du cancer du sein.222 La possibilité que les régimes minimisant l’exposition aux progestatifs puissent réduire le risque de récidive avec l’HTM et l’effet de la durée entre le diagnostic de cancer et le début de l’HTM sur la récidive du cancer du sein sont deux domaines en particulier qui méritent une évaluation plus approfondie.

L’examen des données concernant le cancer du sein et l’HTM, tel que discuté dans les sections ci-dessus, peut conduire à quelques conclusions générales. Le THM E+P augmente le risque de cancer du sein chez les utilisateurs actuels, le risque augmentant avec la durée d’utilisation et la réduction du risque au niveau de base relativement rapidement après l’arrêt. Les données d’observation suggèrent que l’HTSM E seulement peut augmenter le risque chez les utilisatrices actuelles, cependant, le plus grand essai contrôlé randomisé a trouvé une réduction du risque chez les utilisatrices actuelles. Les femmes qui commencent l’HTS peu de temps après l’apparition de la ménopause courent un risque plus élevé de cancer du sein que celles qui commencent des années après la ménopause, ce qui peut expliquer les données contradictoires observées dans le groupe E seulement de la WHI par rapport aux études d’observation. Bien que les études d’observation aient révélé des caractéristiques plus favorables du cancer du sein chez les utilisatrices d’HTS, l’étude WHI a montré que le pronostic était moins bon pour les femmes sous HTS qui ont développé un cancer du sein. L’utilisation de l’HFM chez les femmes ayant des antécédents de cancer du sein est encore controversée, mais les régimes qui minimisent l’exposition aux progestatifs peuvent conférer moins de risque de récidive que les autres.

Cancer de l’endomètre, tumeurs endométrioïdes et endométriose

La question de la sécurité de l’HFM chez les femmes ayant des antécédents de cancer de l’endomètre n’a pas encore reçu de réponse adéquate. Des études rétrospectives portant sur la TMS après le traitement d’un adénocarcinome de l’endomètre à un stade précoce n’ont pas montré d’augmentation de la récidive ou de la mortalité liée au cancer.223, 224, 225 Cependant, la crainte que la TMS puisse stimuler des cellules cancéreuses résiduelles demeure. Le Gynecologic Oncology Group (GOG) a tenté de répondre à cette question de façon plus définitive au moyen d’un essai prospectif randomisé et contrôlé par placebo, mais le recrutement des patientes a diminué considérablement après la publication des résultats initiaux de l’étude WHI et l’essai a été interrompu prématurément. Les femmes atteintes d’un cancer de l’endomètre de stade I ou II qui avaient subi un traitement chirurgical avec des indications pour l’HMT ont été randomisées pour recevoir soit des œstrogènes seuls, soit un placebo pendant 3 ans. Un total de 618 femmes ont été randomisées dans chaque bras et ont eu un suivi médian de 35,7 mois. Au total, 1,3 % des femmes dans le groupe placebo et 1,5 % des femmes dans le groupe œstrogène ont connu une récidive de la maladie (RR 1,27, IC à 80 % 0,92-1,77), tandis que 0,6 % et 0,8 %, respectivement, sont décédées de leur cancer de l’endomètre.226 Bien que cette étude n’ait pas trouvé de différence statistiquement significative dans la récidive de la maladie avec l’HMT, la taille de l’échantillon était nettement inférieure à leur objectif de 2108 patientes.

Bien qu’il n’y ait pas d’essai contrôlé randomisé bien alimenté, les données existantes suggèrent que l’HMT chez les femmes atteintes d’un cancer de l’endomètre à un stade précoce pourrait ne pas augmenter le risque de récidive. On sait peu de choses sur le risque chez les patientes dont la maladie est plus avancée. Si une tumeur à haut risque est négative pour les récepteurs d’œstrogènes et de progestérone, il semble raisonnable d’autoriser une hormonothérapie immédiate si les symptômes sont graves et ne peuvent être contrôlés par des alternatives non hormonales. Comme la période de latence du cancer de l’endomètre est relativement courte, une période de temps (5 ans) sans preuve de récidive augmenterait la probabilité de sécurité d’un programme d’œstrogènes. L’association œstroprogestative est recommandée en raison de l’action protectrice potentielle de l’agent progestatif. Une approche similaire est logique pour les patientes précédemment traitées pour des tumeurs endométrioïdes de l’ovaire. Compte tenu du fait que des adénocarcinomes ont été signalés chez des patientes atteintes d’endométriose pelvienne sous œstrogènes non compensés, un programme combiné œstroprogestatif est également conseillé chez les patientes ayant des antécédents d’endométriose et devant subir une HMT.227, 228