Abstract

L’herpèsvirus humain (HHV-) 6A et HHV-6B sont deux β-herpèsvirus distincts qui ont été associés à diverses maladies neurologiques, notamment l’encéphalite, la méningite, l’épilepsie et la sclérose en plaques. Bien que la réactivation des deux virus soit reconnue comme la cause de certaines complications neurologiques dans des conditions d’immunosuppression, leur implication dans les maladies neuroinflammatoires chez les personnes immunocompétentes n’est toujours pas claire, et les mécanismes impliqués n’ont pas été complètement élucidés. Nous passons ici en revue les données disponibles qui prouvent la capacité de HHV-6A et -6B à infecter le système nerveux central et à induire des réponses pro-inflammatoires par les cellules infectées. Nous discutons du rôle potentiel de ces deux virus dans les pathologies neuroinflammatoires et des mécanismes qui pourraient expliquer la neuropathogenèse induite par les virus.

1. Introduction

L’herpèsvirus humain (HHV-) 6 a été isolé pour la première fois en 1986 par Salahuddin et ses collègues . Ce virus à ADN enveloppé appartient à la famille des β-herpèsvirus et forme, avec son homologue le plus proche HHV-7, la sous-famille des roseolovirus. Le HHV-6 est largement répandu dans la population (séroprévalence > 90%) et peut établir une infection persistante et le plus souvent asymptomatique chez l’homme. Sur la base de caractéristiques génétiques, épidémiologiques et fonctionnelles, les nombreuses souches isolées de HHV-6 ont été initialement séparées en deux variants, HHV-6A et HHV-6B, qui ont récemment été reconnus comme deux virus distincts. HHV-6A et -6B partagent une identité de séquence globale de 90 %, et plusieurs cadres de lecture ouverts ne sont présents que dans l’un des deux virus. La primo-infection par HHV-6B survient généralement avant l’âge de deux ans ; le virus est transmis par la salive et les contacts étroits avec les parents et provoque l’exanthème subit (ou roséole), une maladie fébrile bénigne avec éruption cutanée. On pense que l’infection par le HHV-6A survient plus tard dans la vie et n’a pas encore été clairement identifiée comme l’agent causal d’une quelconque maladie.

À ce jour, le seul récepteur cellulaire identifié pour le HHV-6A et -6B est la protéine transmembranaire régulatrice du complément CD46 . Cette protéine est exprimée de manière ubiquitaire chez l’homme, ce qui permet aux virus d’infecter un large éventail de cellules et de tissus, y compris les cellules du système nerveux central (SNC). Les deux virus ont un tropisme élevé envers les cellules T, qui sont les meilleurs producteurs de virus in vitro, et peuvent établir une infection persistante dans différents tissus, y compris les glandes salivaires (pour HHV-6B uniquement) et les lymphocytes périphériques.

Chez les patients immunodéprimés, HHV-6A et -6B se réactivent souvent et peuvent provoquer des pathologies neurologiques. De plus, de nombreuses études cliniques ont rapporté une association entre HHV-6A et -6B et des maladies neuroinflammatoires, telles que l’encéphalite ou la sclérose en plaques (SEP), suggérant un rôle des deux virus dans les processus inflammatoires. En effet, bien que les HHV-6A et -6B soient généralement considérés comme des agents immunosuppresseurs, leur permettant d’échapper au système immunitaire, les rapports montrant leurs propriétés pro-inflammatoires s’accumulent. Ici, nous examinons les données disponibles fournissant des preuves de l’infection par HHV-6A et -6B dans le cerveau humain et de leur implication dans les maladies neurologiques, et nous discutons des mécanismes potentiels par lesquels ils pourraient participer à la neuroinflammation.

2. HHV-6A et HHV-6B sont des virus neurotropes

2.1. Preuve de la présence de HHV-6A et -6B dans le cerveau

Bien que le HHV-6 ait d’abord été identifié comme un virus lymphotrope, il est maintenant admis que les HHV-6A et -B peuvent également infecter le cerveau. En effet, plusieurs études ont rapporté la présence d’ADN de HHV-6 dans différentes régions du cerveau d’adultes immunocompétents sains ainsi que certains transcrits viraux, en utilisant des techniques d’hybridation in situ . Cependant, dans la plupart de ces études, les chercheurs n’ont pas réussi à détecter les antigènes viraux, ce qui suggère que le HHV-6 peut établir une infection latente dans le cerveau dans des conditions normales. Globalement, l’ADN du HHV-6B a été trouvé plus fréquemment dans le cerveau que celui du HHV-6A, en corrélation avec sa prévalence plus élevée, ce qui indique que les deux virus ont des propriétés neuro-invasives similaires. En revanche, l’analyse de la présence de l’ADN du HHV-6A et du HHV-6B dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des enfants atteints d’une primo-infection aiguë suggère que l’infection par le HHV-6A est plus souvent limitée au cerveau. Dans certains cas, les deux virus peuvent coexister dans le cerveau, bien que leur ADN ait été détecté dans des zones cérébrales différentes. On sait très peu de choses sur les mécanismes d’entrée du HHV-6 dans le SNC. On pense que le HHV-6B envahit le cerveau et établit une infection persistante directement après la primo-infection. Concernant le HHV-6A, une étude récente a indiqué qu’il pourrait être capable de voyager par la voie olfactive pour atteindre le cerveau, grâce à sa capacité à infecter des cellules gliales spécialisées situées dans la cavité nasale .

2.2. Tropisme cellulaire au sein du cerveau humain

Les analyses histologiques suggèrent que les HHV-6A et -6B infectent les oligodendrocytes in vivo , notamment en cas d’infection productive (caractérisée par l’expression de l’ARNm et la production de protéines virales). Des expériences in vitro ont confirmé la capacité du virus à infecter des lignées de cellules oligodendrogliales, ainsi que des oligodendrocytes adultes primaires et des précurseurs d’oligodendrocytes primaires, dans lesquels le HHV-6A et le HHV-6B ont pu induire la formation de syncytia, l’arrêt du cycle cellulaire et la différenciation cellulaire. Par analyse histologique, Donati et al. ont trouvé des antigènes du HHV-6 dans des cellules exprimant le marqueur astrocytaire de la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) dans le cerveau de patients atteints d’épilepsie du lobe temporal, ce qui indique que le HHV-6 peut également infecter les astrocytes in vivo. L’inoculation du HHV-6A a entraîné une infection productive des astrocytes fœtaux primaires et a induit l’apoptose des cellules primaires et des lignées cellulaires d’astrogliome avec formation de syncytia (Figure 1). Au contraire, l’infection des astrocytes par le HHV-6B semble moins efficace, entraînant une diminution de la charge virale en ADN et moins de changements morphologiques, ce qui indique que les deux virus HHV-6 peuvent avoir des modes d’infection différents dans le cerveau. On dispose de moins de données concernant l’infection des neurones et des cellules microgliales ; cependant, certaines études ont suggéré que ces deux types de cellules pouvaient être sensibles à l’infection par HHV-6A et/ou -6B in vitro. Le HHV-6A semble pouvoir induire la formation de syncytia dans des lignées cellulaires de neuroblastome (Figure 1), et des neurones infectés ont été détectés par immunomarquage chez des patients ayant succombé à une encéphalite à HHV-6 .

Les deux HHV-6A et -6B sont alors capables d’envahir le système nerveux central et d’établir une infection persistante. Cependant, le HHV-6A semble infecter les astrocytes et les neurones plus efficacement que le HHV-6B, ce qui peut conduire à l’induction de différentes pathologies du SNC.

3. Preuve des effets pro-inflammatoires du HHV-6

Le HHV-6 a été initialement identifié comme un virus immunosuppresseur. La primo-infection par HHV-6B est en effet souvent associée à une diminution du nombre de leucocytes , et tant HHV-6A que -6B infectent préférentiellement les lymphocytes T in vivo et in vitro, réduisant leur prolifération et induisant leur apoptose . Néanmoins, il a également été démontré que les HHV-6A et -6B présentent des propriétés pro-inflammatoires dans différents contextes et ont été suggérés comme agents potentiels dans plusieurs maladies inflammatoires, telles que l’hépatite, le syndrome de Sjögren, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux systémique et, plus récemment, la thyroïdite de Hashimoto. Bien que ces associations restent hypothétiques, de vastes études in vitro fournissent des preuves des effets pro-inflammatoires de HHV-6A et -6B sur une variété de types de cellules et de tissus (résumés dans le tableau 1).

Les effets de HHV-6A et -6B sur le profil d’expression des cytokines dans différents types de cellules immunitaires ont été largement étudiés. Certaines études ont suggéré que les deux virus peuvent induire un profil Th2 dans les cellules T par l’inhibition de la sécrétion d’IL-12 par les cellules dendritiques (DCs) et les macrophages et par l’induction de la production d’IL-10 par les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMCs) . En contradiction, d’autres rapports ont montré que l’infection par le HHV-6 régulait à la hausse l’expression des cytokines pro-inflammatoires, y compris l’IL-1β, le TNFα et l’IFNα dans les PBMC , induisait l’IL-18 et le récepteur de l’IFNγ, et réduisait l’expression de l’IL-10 et de l’IL-14 dans les cellules T , orientant ainsi les cellules T vers un phénotype Th1.

Il a également été démontré que le HV-6A exacerbe la cytotoxicité et la production d’IL-15 dans les cellules NK , ainsi que l’expression de TNFα et IL-15 dans les monocytes . Dans les DC plasmacytoïdes, il a été récemment démontré que le HHV-6B induit la production d’IFN de type III, qui a des propriétés antivirales similaires à celles de l’IFN de type I, mais n’a pas d’effet sur l’équilibre Th1/Th2 .

En outre, des études sur des cultures ex vivo de tissu lymphoïde ont montré que le HHV-6A et -6B peuvent tous deux induire la sécrétion de chimiokines dans les cellules infectées. Grivel et al. ont cultivé des amygdales humaines fraîchement excisées et ont démontré qu’il était possible d’obtenir une infection productive par HHV-6A et -6B, induisant une augmentation de l’expression de CCL-5 et CCL-3. Meeuwsen et al. ont effectué une analyse de microréseau transcriptionnel sur des astrocytes infectés et ont montré que l’infection par le HHV-6A augmentait l’expression de nombreuses cytokines pro-inflammatoires lors de la stimulation par le TNFα, l’IL-1β et l’IFNγ, y compris plusieurs chimiokines (par exemple, CCL-2, CCL-5 et CXCL-2). De plus, on a constaté que HHV-6A régulait à la hausse la production de chimiokines dans les cellules endothéliales primaires et dans une lignée cellulaire d’hépatome , ce qui indique que l’infection peut favoriser le recrutement de leucocytes dans différents tissus ciblés.

Ensemble, ces études indiquent que HHV-6A et -6B ont tous deux divers effets pro-inflammatoires sur une variété de types de cellules. Bien qu’ils puissent présenter des effets anti-inflammatoires sur certains types de cellules, ils sont également capables d’augmenter la production de cytokines pro-inflammatoires par certains autres types de cellules (tableau 1) et d’induire le développement d’un phénotype Th1 dans les cellules T, déclenchant ainsi la réponse immunitaire. De plus, ils participent à l’établissement de l’inflammation dans les tissus infectés en induisant la production de chimiokines par les cellules résidentes. Il existe une contradiction apparente dans les effets observés de l’infection par le HHV-6, qui incluent à la fois l’induction d’une immunosuppression et la promotion de l’inflammation. Ces différences peuvent dépendre des types cellulaires analysés ou de la cinétique d’infection représentant différents stades de l’infection et nécessiteraient des études supplémentaires pour être mieux comprises.

4. HHV-6 et maladies neurologiques

Les HHV-6A et HHV-6B ont tous deux été directement ou indirectement associés à des maladies neurologiques , en cas de primo-infection chez de jeunes enfants immunocompétents, de réactivation chez des adultes par ailleurs en bonne santé , ou chez des patients immunodéprimés .

4.1. Infection dans la population « immunocompétente »

Le HV-6B a été depuis longtemps identifié de manière concluante comme l’agent étiologique de l’exanthème subitum (ES), une maladie fébrile infantile fréquente avec éruption cutanée . Bien que l’ES soit généralement bénigne, elle peut être associée à diverses complications neurologiques, notamment des convulsions, des crises d’épilepsie et une encéphalite, entraînant souvent une ataxie et une épilepsie. Les formes les plus graves d’encéphalite associées à l’ES peuvent même conduire à une issue fatale .

Chez les adultes immunocompétents, il est plus difficile de fournir des preuves de l’implication directe du HHV-6A ou -6B dans les maladies neurologiques. Les charges d’ADN viral dans le sérum et le LCR, ainsi que les taux d’IgM, sont couramment utilisés pour détecter une infection par HHV-6. Sur la base de ces données, certains cas d’encéphalite ou de méningo-encéphalite probablement liés au HHV-6 ont été signalés chez des adultes par ailleurs en bonne santé et parfois traités avec succès par des médicaments antiviraux . En outre, des études sur des patients atteints d’encéphalite d’étiologie inconnue ont fortement suggéré que le HHV-6 pourrait être impliqué dans l’établissement de la maladie dans certains cas .

4.2. Réactivation chez les patients immunodéprimés

Comme pour les autres herpèsvirus humains latents, les défauts immunologiques sont capables de déclencher la réactivation du HHV-6 à partir de la latence. En effet, il a été suggéré que le HHV-6A et -6B se réactivent chez les patients immunodéprimés, qui ont reçu des traitements de chimiothérapie ou ont été diagnostiqués comme ayant le SIDA. Chez les receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques en particulier, l’ADN du HHV-6 (principalement -6B) a été détecté dans le sérum ou les PBMC dans environ 50 % des cas, ce qui indique une réactivation virale. Dans plusieurs rapports de cas, où aucune autre cause possible n’a été trouvée, des complications neurologiques chez des personnes immunodéprimées ont été attribuées à la réactivation du HHV-6 . Son implication dans le développement de l’encéphalite a généralement été confirmée par la détection d’ADN viral dans le LCR et plus rarement par la présence de protéines virales dans les zones affectées du cerveau lors de l’autopsie . De plus, plusieurs études épidémiologiques ont suggéré une corrélation entre le risque de développer des symptômes neurologiques et la réactivation du HHV-6 .

4.3. Association avec la sclérose en plaques

Le HHV-6 a longtemps été cité comme un virus candidat potentiel pour l’étiologie de la sclérose en plaques (SEP). L’importance de cette maladie neurologique inflammatoire, qui représente la première cause de handicap non traumatique chez l’adulte jeune, a particulièrement inspiré les recherches dans ce domaine. De nombreuses études cliniques ont mis en évidence une corrélation entre la SEP et plusieurs paramètres évaluant l’infection par le HHV-6. Par exemple, les niveaux d’ADN du HHV-6 dans le sérum, qui sont caractéristiques d’une infection en cours, sont significativement plus élevés chez les patients atteints de SEP que chez les donneurs sains ou les patients atteints d’autres maladies. L’ADN du HHV-6 a également été détecté à des fréquences plus élevées dans le LCR et dans les cellules mononucléaires du sang périphérique des patients atteints de SEP. En outre, plusieurs études ont montré que les taux d’IgG et d’IgM spécifiques du HHV-6 dans le sérum et le LCR étaient plus élevés chez les patients atteints de SEP, bien que ce phénomène ne semble pas être spécifique au HHV-6. En effet, certains groupes ont signalé des augmentations similaires des titres d’anticorps contre d’autres virus, notamment le virus d’Epstein-Barr ou le virus varicelle-zona. Soldan et al. ont également montré que les réponses lymphoprolifératives contre les antigènes du HHV-6 étaient augmentées chez les patients atteints de SEP. L’analyse de biopsies cérébrales et de tissus post-mortem a indiqué que l’ADN du HHV-6 était plus fréquemment présent dans le cerveau des patients atteints de SEP que dans celui des témoins, et qu’il était également plus fréquent dans les lésions de SEP que dans les zones normales de ces mêmes cerveaux. Des analyses immunohistochimiques ont confirmé la présence de protéines virales dans les oligodendrocytes et les astrocytes du cerveau des patients atteints de SEP, avec une fréquence plus élevée dans les plaques démyélinisantes. Plus intéressant encore, les charges virales ont été détectées plus fréquemment et les niveaux d’IgG spécifiques du HHV-6 étaient plus élevés chez les patients atteints de SEP en phase d’exacerbation de la maladie, ce qui suggère une corrélation entre l’infection par le HHV-6 et les poussées de SEP.

Comme la distinction de HHV-6A et -6B comme deux virus différents n’a été adoptée que récemment, beaucoup des études initiales ne font pas de distinction entre les deux variantes. Cependant, sur la base de quelques rapports, il semble que le HHV-6A soit plus fréquemment retrouvé que le -6B dans le sérum des patients atteints de SEP. En particulier en cas d’infection active, Alvarez-Lafuente et al. ont trouvé uniquement le HHV-6A. En revanche, dans une étude, les niveaux intrathécaux d’IgG HHV-6B étaient plus abondants que les IgG HHV-6A chez les patients atteints de SEP, et seuls les niveaux d’IgM spécifiques du HHV-6B ont été trouvés .

L’association potentielle entre l’infection HHV-6A et HHV-6B et la SEP a souvent été discutée et reste controversée. Certaines études ont fourni des résultats contradictoires, soulevant des questions méthodologiques et techniques, en particulier concernant le choix des groupes de contrôle et l’état immunologique des patients inclus, qui reçoivent souvent des traitements immunosuppresseurs, qui peuvent provoquer une réactivation latente de l’herpèsvirus par eux-mêmes. Certaines études ont pris en compte ces questions et fournissent donc des données solides soutenant l’existence d’une corrélation entre l’infection par le HHV-6 et la pathologie de la SEP. Pourtant, la question de savoir si l’infection par le HHV-6 est la cause étiologique, un facteur de progression de la maladie ou une conséquence de la SEP n’est toujours pas claire et nécessiterait des recherches plus approfondies.

5. Mécanismes potentiels de la neuroinflammation induite par le HHV-6

Bien que le rôle potentiel du HHV-6A et -6B dans la SEP n’ait pas été complètement élucidé, les deux virus ont été impliqués de manière concluante dans certains cas d’encéphalite chez des patients immunodéprimés et dans les complications neurologiques de l’exanthème subit. Plusieurs observations peuvent fournir des explications sur la façon dont le HHV-6 pourrait déclencher ou participer à l’établissement de la neuroinflammation.

5.1. Mimétisme moléculaire

Parmi les mécanismes proposés pour l’auto-immunité induite par les virus, le mimétisme moléculaire est l’un des plus populaires. Sur la base de la similarité de la séquence peptidique entre les protéines virales et les autoprotéines, il a été postulé que les infections virales pourraient activer des cellules T à réaction croisée, capables de reconnaître à la fois les antigènes viraux et les auto-antigènes, qui pourraient alors déclencher une réponse auto-immune et provoquer des lésions tissulaires. Plusieurs études suggèrent qu’un tel mécanisme pourrait être impliqué dans la neuroinflammation induite par le HHV-6. Une première étude a rapporté que 15 à 25 % des clones de cellules T spécifiques de HHV-6 obtenus à partir de donneurs sains ou de patients atteints de SEP présentaient une réaction croisée avec la protéine basique de la myéline (MBP), l’un des auto-antigènes impliqués dans la pathologie de la SEP. En fait, il a été démontré par la suite que la MBP et la protéine U24 de HHV-6 partagent une séquence d’acides aminés identique de 7 résidus. De plus, les cellules T dirigées contre un peptide de la MBP ont également reconnu un peptide de HHV-6, les deux peptides contenant la même séquence. Il est intéressant de noter que les cellules à réaction croisée étaient plus fréquentes chez les patients atteints de SEP que chez les témoins. Ces données ont été confirmées par une étude plus récente, dans laquelle on a constaté la présence de cellules T cytotoxiques CD8+ à réaction croisée. Dans l’ensemble, ces études suggèrent que l’infection par le HHV-6 peut activer des réponses des cellules T qui peuvent simultanément être dirigées contre les gaines de myéline, ce qui soutient fortement le rôle potentiel du HHV-6 dans les maladies auto-immunes affectant le SNC (figure 2(a)).

Figure 2

Mécanismes potentiels de la neuroinflammation induite par le HHV-6. (a) Sur la base des similitudes entre les protéines virales et les protéines cérébrales, l’infection par HHV-6A ou -6B en périphérie pourrait conduire à l’activation de cellules T et B à réaction croisée, capables de reconnaître à la fois les antigènes viraux et les antigènes cérébraux, et au développement d’une réponse auto-immune dirigée vers le cerveau (mimétisme moléculaire). Cela favoriserait l’infiltration des lymphocytes dans le SNC, où ils pourraient avoir des activités cytotoxiques contre les cellules résidentes, notamment les oligodendrocytes qui expriment des antigènes de la myéline (1). L’infection périphérique pourrait également augmenter l’inflammation en induisant l’IL-17 et en inhibant la production d’IL-10 par les cellules T par le biais de la liaison CD46 (2). (b) L’infection des astrocytes dans le cerveau peut entraîner la libération de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires, qui favorisent l’infiltration de leucocytes exprimant le récepteur de chimiokine correspondant (3). L’infection productive des cellules du SNC peut entraîner la production de la chimiokine virale U83, qui peut également attirer les leucocytes vers le cerveau (4). Enfin, l’infection des cellules endothéliales peut induire la sécrétion de chimiokines, attirant ainsi les leucocytes circulants et facilitant leur transmigration à travers la barrière hémato-encéphalique (5).

5.2. Infection des cellules du SNC et création d’un environnement pro-inflammatoire

Comme mentionné précédemment, HHV-6A et HHV-6B sont capables d’infecter plusieurs types de cellules du SNC, à la fois in vitro et in vivo, et de déclencher des réponses pro-inflammatoires dans une variété de cellules infectées. En particulier, le HHV-6A peut infecter des astrocytes primaires et induire l’expression de plusieurs gènes proinflammatoires, surtout lorsque les cellules ont été prétraitées avec des cytokines proinflammatoires. Cela suggère que le HHV-6A pourrait renforcer la réponse proinflammatoire des astrocytes, augmentant ainsi l’infiltration de leucocytes, chez les patients qui souffrent déjà de maladies neuroinflammatoires (figure 2(b)).

Récemment, une étude sur les cellules dendritiques a démontré que le HHV-6B peut induire la production d’IFNλ-1 via la signalisation TLR-9 . De plus, il a été démontré que le TLR-9 est exprimé dans les astrocytes humains. Il est alors probable que le HHV-6A puisse modifier le profil d’expression des cytokines des astrocytes par la signalisation TLR-9.

D’autres récepteurs de reconnaissance des formes, notamment TLR-2, -3 et -4, sont exprimés par les cellules gliales et les neurones humains . Comme HHV-6A et -6B sont présents dans le cerveau d’un sous-ensemble de personnes, ils peuvent se lier à ces récepteurs lors de la réactivation et activer les réponses immunitaires innées, favorisant ainsi l’inflammation dans le SNC.

Une autre conséquence de l’infection par HHV-6 des cellules du SNC pourrait être le démasquage d’auto-antigènes. Il a été démontré que le HHV-6A induit la mort cellulaire dans les oligodendrocytes et les astrocytes, soit directement, soit indirectement, via la production de facteurs solubles par les cellules T infectées de manière productive . Par conséquent, l’infection productive par le HHV-6A des cellules du SNC ou la présence de lymphocytes infectés de manière productive dans le cerveau pourrait provoquer la mort des cellules gliales et libérer des auto-antigènes précédemment non reconnus, initiant ainsi une réponse auto-immune dirigée vers le cerveau.

5.3. Chimioattraction des leucocytes via l’expression des virokines

Le génome de HHV-6 code deux récepteurs couplés aux protéines G, U22 et U51, similaires aux récepteurs des chimiokines humaines et une seule protéine de type chimiokine, U83. Le gène U83 de HHV-6B code pour un agoniste fonctionnellement actif et hautement spécifique du récepteur de chimiokine CCR-2, qui est exprimé sur les monocytes et les macrophages. De même, le gène U83 de HHV-6A code pour une protéine homologue qui peut se lier avec une grande puissance à plusieurs récepteurs, y compris CCR-1, -4, -5 et -8, exprimés par une variété de leucocytes. U83 est l’un des rares gènes qui ne sont pas présents dans le génome de l’herpèsvirus humain 7 (HHV-7), l’homologue le plus proche de HHV-6A et -6B. Il est intéressant de noter que cet autre roséolovirus n’a pas encore été associé à des maladies neuroinflammatoires.

Par conséquent, l’infection productive des cellules résidentes par HHV-6A et -6B et la production de la protéine U83 dans le cerveau pourraient ensuite favoriser l’infiltration des leucocytes dans le SNC par chimioattraction (figure 2(b)).

5.4. Infection des cellules endothéliales et recrutement des cellules immunitaires dans le SNC

Plusieurs études ont montré que le HHV-6A peut infecter les cellules endothéliales obtenues à partir de différents organes , et que l’infection induit la production de chimiokines pro-inflammatoires, telles que CCL-5, CCL-2 et CXCL-8 . Le HHV-6A pourrait alors être capable d’infecter les cellules endothéliales des vaisseaux cérébraux et, en augmentant la sécrétion de CCL-5, pourrait potentiellement attirer les leucocytes vers la barrière hémato-encéphalique. De plus, une étude a rapporté que, dans le contexte d’une transplantation hépatique, l’infection par le HHV-6 était corrélée à une surexpression des molécules d’adhésion cellulaire, telles que ICAM-1 et VCAM-1 dans l’endothélium vasculaire, et à une augmentation du nombre de cellules lymphoïdes infiltrantes exprimant leurs ligands, LFA-1 et VLA-4 . Par conséquent, le HHV-6 pourrait potentiellement induire une régulation similaire de l’expression des protéines d’adhésion cellulaire dans les cellules endothéliales du SNC, augmentant ainsi la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et facilitant le transfert de lymphocytes autoréactifs dans le cerveau (figure 2(b)).

5.5. Engagement de CD46

La protéine transmembranaire CD46 est le seul récepteur d’entrée connu pour l’entrée de HHV-6A et -6B. Cette protéine régulatrice du complément joue également un rôle important dans la réponse immunitaire adaptative car elle peut moduler les réponses des cellules T en fonction de la queue cytoplasmique exprimée et peut induire les cellules T CD4+ vers un phénotype Tr1, avec une forte production d’IL-10 . On pourrait alors supposer que les HHV-6A et -6B, en se liant à leur récepteur, pourraient moduler leurs fonctions. À l’appui de cette théorie, une étude clinique a indiqué que l’augmentation de la charge virale de HHV-6 était corrélée à une expression accrue de CD46 chez les patients atteints de SEP, et plusieurs altérations des fonctions de CD46 ont été décrites ; la sécrétion d’IL-10 induite par CD46 par les cellules T était fortement diminuée, tandis que la production d’IL-23 dépendante de CD46 par les DC et l’expression d’IL-17 par les cellules T étaient augmentées. Cela suggère que le HHV-6 pourrait participer à la neuroinflammation dans le contexte de la SEP, en favorisant les processus inflammatoires par la liaison au CD46 (figure 2(a)).

5.6. Interaction avec d’autres agents infectieux

Dans le domaine de la SEP, de nombreux facteurs génétiques et environnementaux différents ont été proposés comme agents étiologiques potentiels. Pourtant, s’ils sont considérés séparément, aucun de ces candidats ne peut être directement lié à l’apparition de la maladie. C’est pourquoi les efforts se concentrent désormais sur des combinaisons de facteurs, incluant à la fois des agents exogènes, tels que les conditions de vie ou les infections virales et bactériennes, et des facteurs endogènes, comme les prédispositions génétiques. Un bon exemple de ces combinaisons potentielles est l’interaction entre les infections à herpèsvirus et les rétrovirus endogènes humains (HERV) . Les HERV, qui représentent environ 8 % du génome humain, sont liés à la pathologie de la SEP depuis que des virions entièrement matures ont été isolés des cellules leptoméningées d’un patient atteint de SEP. Ces virus, et en particulier leurs protéines d’enveloppe, ont de fortes propriétés inflammatoires. L’infection par le HHV-6 semble avoir des propriétés transactivatrices directes sur les HERV, car elle est capable d’augmenter leur activité de transcriptase inverse et de stimuler la transcription des gènes d’enveloppe. L’infection par le HHV-6 pourrait alors augmenter la neuroinflammation en induisant les protéines HERV, reliant ainsi les infections exogènes aux facteurs endogènes.

6. Conclusion

Le HHV-6A et le HHV-6B présentent tous deux des propriétés neuroinvasives et pro-inflammatoires. De plus, les deux virus sont étroitement associés à des maladies neurologiques impliquant des processus inflammatoires, ce qui soutient fortement l’hypothèse selon laquelle ils peuvent induire une neuroinflammation.

Les rares cas d’encéphalite après une primo-infection par le HHV-6B, dans lesquels le virus est la seule cause pathogène possible de la maladie, apportent la preuve que le HHV-6B a la capacité de déclencher une inflammation dans le cerveau. Il reste à préciser s’il s’agit d’une conséquence directe ou indirecte de l’infection virale et si le virus peut induire de telles complications seul ou en synergie avec d’autres facteurs.

Cependant, dans d’autres contextes, il est encore difficile d’apporter des preuves solides d’un rôle déterminant de l’HHV-6A ou de l’HHV-6B dans l’établissement de maladies neuroinflammatoires. Comme le HHV-6A semble être plus neurotrope et a été plus étroitement associé à la sclérose en plaques, il pourrait avoir une implication plus importante dans les maladies neurologiques chez les adultes. Cependant, des recherches supplémentaires sont encore nécessaires pour mieux comprendre comment ces deux virus peuvent participer aux processus neuroinflammatoires. Le développement de nouveaux outils, tels que des systèmes in vitro plus complexes ou de nouveaux modèles animaux chez les singes et les souris humanisées, pourrait être d’une grande aide pour la recherche dans ce domaine.

Remerciements

Ces travaux ont été soutenus par l’INSERM et l’ARSEP, et J. M. Reynaud a bénéficié d’une bourse doctorale du ministère français de la recherche.