Introduction

Il existe une préoccupation croissante concernant l’utilisation généralisée des pesticides et leurs impacts potentiels sur la santé publique. Les pesticides diffèrent des autres substances chimiques car il s’agit de produits chimiques toxiques délibérément répandus dans l’environnement dans le but de contrôler les espèces vivantes indésirables. Comme leur toxicité peut ne pas être totalement spécificative pour les organismes cibles, leur utilisation peut présenter un risque pour la santé humaine. L’empoisonnement par les pesticides reste un grave problème de santé publique dans le monde entier. Plus de 5 milliards de livres de pesticides sont utilisées chaque année dans le monde, dont environ 25 % aux États-Unis (US Environmental Protection Agency 2001, 2002). L’exposition aux pesticides se produit lors de leur application, par leur écoulement dans les réserves d’eau et par la consommation d’aliments. Selon les estimations de l’Organisation mondiale de la santé, 3 millions de cas d’empoisonnement par les pesticides se produisent chaque année, entraînant plus de 250 000 décès. Ce chiffre représente également une fraction importante des quelque 900 000 personnes qui meurent par suicide chaque année dans le monde. Les pesticides organo-phosphorés (OP) sont actuellement les pesticides les plus utilisés dans le monde. Ils se composent de près de 40 membres chimiques différents enregistrés par l’US-EPA (http://www.epa.gov). Environ 73 millions de livres de pesticides OP ont été utilisés aux États-Unis ci-dessus en 2001 (70% de tous les insecticides ; Kiely et al.,2004).

Les empoisonnements aux pesticides sont relativement fréquents dans des pays comme le Sri Lanka, le Venezuela, l’Indonésie, l’Afrique du Sud et le Brésil. Parmi les nombreux pesticides pouvant entraîner la mort, les insecticides organophosphorés sont les agents coupables les plus courants en raison de leur haute toxicité. Dans les pays en développement, où l’utilisation des composés OP est particulièrement répandue en raison des conditions climatiques chaudes, le nombre de décès peut être élevé. On s’inquiète de plus en plus de l’utilisation généralisée des pesticides et de leurs effets potentiels sur la santé publique. Aux États-Unis, un mélange de résidus de pesticides est détecté dans le sang et/ou l’urine de presque toutes les personnes échantillonnées (Barr et al., 2005). Au cours des années 1990, quelque 2,5 à 5 millions de travailleurs agricoles ont été exposés aux OP, qui sont utilisés comme insecticides dans le monde entier (Abou-Donia, 2003 ; Das et al., 2001 ; Farahat et al., 2010 ; London et al., 1997). Bien que l’utilisation des OP soit de plus en plus restreinte aux États-Unis (EPA, 2002), de nombreux pesticides qui ne sont plus disponibles aux États-Unis et dans d’autres pays développés sont encore produits et utilisés dans des applications agricoles ou urbaines dans les pays en développement.

Le mécanisme d’action des pesticides implique fréquemment un effet neurotoxique : les composés organophosphorés agissent par l’inhibition de la cholinestérase du système nerveux central (Jeyaratnam et Maroni, 1994 ; Machemer et Pickel, 1994) ; les pyréthrinoïdes affectent les canaux sodiques de la membrane nerveuse, les maintenant ouverts pendant plus que les quelques millisecondes nécessaires à la génération du potentiel d’action (He, 1994) ; les composés organochlorés agissent en général comme des stimulants du système nerveux central, mais le mécanisme d’action varie selon les différents principes actifs (Tordoir et Van Sittert, 1994) ; les dérivés de la morpholine modifient l’équilibre entre le seuil excitateur et le seuil inhibiteur dans les neurones, altérant la fonction du système nerveux (Barbieri et Ferioli, 1994), tandis que les formamidines ont une action agoniste sur le récepteur alpha-2 des catécholamines (Xue et Loosly,1994).

Les pesticides organophosphorés (OP) peuvent produire plusieurs effets neurotoxiques distincts en fonction de la dose, de la fréquence d’exposition, du type d’OP et d’une foule d’autres facteurs qui influencent la susceptibilité et la sensibilité. Ces effets comprennent la toxicité cholinergique aiguë, une ataxie retardée connue sous le nom de neurotoxicité retardée induite par les esters organophosphorés (OPIDN), la neurotoxicité chronique et la neurotoxicité développementale. Le syndrome cholinergique aigu, dû à l’inhibition de l’activité de l’acétylcholinestérase, qui se produit dans les minutes ou les heures suivant l’exposition, disparaît généralement en quelques jours ou semaines, et l’activité de l’acétylcholinestérase plasmatique ou érythocytaire est utilisée pour surveiller l’exposition aiguë aux OP (Lessenger et Reese, 1999) ; l’exposition aiguë aux pesticides OP peut entraîner un large éventail de symptômes neurologiques centraux et périphériques. Une prévalence accrue des symptômes neurologiques peut fournir des preuves précoces de dysfonctionnements neurologiques, avant que des signes cliniquement mesurables ne soient évidents.

Rastogi et al (2010) ont analysé les données transversales sur les signes et symptômes neurologiques de 225 enfants ruraux, à la fois des garçons (n = 132) et des filles (n = 93) qui ont été exposés professionnellement et para-professionnellement à des OP méthyliques (dichlorvos, fenthion, malathion, méthyl parathion) et éthyl OP (chlorpyrifos, diazinon, éthyl parathion) car ils appartenaient à des familles agricoles qui manipulaient, mélangeaient et pulvérisaient les pesticides OP. Parmi tous les symptômes neurologiques déclarés, les maux de tête, le larmoiement et la sensation de brûlure dans les yeux/le visage étaient les manifestations cliniques les plus importantes attribuées à l’exposition aux pesticides OP. Ces symptômes pourraient probablement être la conséquence des effets chroniques de la plupart des pesticides sur le système nerveux central. La fréquence élevée des symptômes neurologiques observés dans l’étude pourrait être due à une hyperactivité parasympathique due à l’ACh accumulé résultant de l’inhibition de l’AChE (Rastogi, 2010).

Le syndrome intermédiaire, qui débute généralement 24 à 96 heures après le syndrome aigu et se caractérise par une parésie respiratoire, une faiblesse, des reflexes tendineux déprimés et des symptômes extrapyramidaux transitoires, sans réponse au traitement par l’atropine, un antagoniste des récepteurs cholinergiques (Bhatt et al, 1999 ; Mileson et al., 1998 ; Senanayake et Johnson, 1982 ; Shahar et Andraws, 2001) ; la neuropathie retardée induite par les organophosphates, qui est une neuropathie distale symétrique, survenant généralement plusieurs semaines après une exposition aiguë probablement liée à l’inhibition de l’enzyme neuropathie-cible estérase présente dans le système nerveux (Aiuto et al., 1993).

L’exposition à long terme à des niveaux relativement faibles d’agents OP se produit dans une variété d’environnements. Les pesticides sont souvent appliqués en combinaison avec plusieurs classes de composés présentant des interactions synergiques. L’une des fonctions neurologiques pour laquelle un effet néfaste des pesticides neurotoxiques a été supposé à plusieurs reprises est le comportement. Le comportement est le produit de diverses fonctions sensorielles, motrices et associées du système nerveux, et l’hypothèse est que les substances neurotoxiques peuvent affecter négativement une ou plusieurs de ces fonctions, perturber les processus d’apprentissage et de mémoire, ou provoquer des effets comportementaux néfastes (IPCS/OMS, 2001). Le comportement étant un système très complexe, composé de plusieurs fonctions et activités biochimiques différentes, il ne peut être étudié que sur la base d’une approche très complexe, dans laquelle différents tests sont effectués, portant sur un large spectre de fonctions, dans certains cas avec des approches différentes pour différents sous-groupes de population (Anger et al., 2000 ; Cassitto et al., 1990 ; Fiedler et al., 1996 ; Krasnegor et al., 1995 ; Wetherell, 1996), et des conclusions ne peuvent être tirées que d’une évaluation intégrée des données disponibles. En raison de cette complexité, il n’est pas surprenant que différentes approches aient été choisies par différents chercheurs, rendant les comparaisons entre différentes études très difficiles. Cependant, la toxicité neurocomportementale est une question très importante pour la prévention, car certains des composés que l’on pense être impliqués sont largement utilisés dans l’agriculture, et de grandes parties de la population humaine sont exposées professionnellement et/ou environnementalement, y compris d’éventuels sous-groupes vulnérables comme les enfants ou les femmes enceintes. (Colosio et al, 2009). Un nombre croissant d’articles ont été et sont publiés sur les effets neurocomportementaux des pesticides. Cependant, en dehors de ce qui est bien établi (par exemple, les effets aigus, la polyneuropathie retardée induite par les OP, le syndrome intermédiaire) (Jayawardane et al., 2009 ; Lotti, 2001 ; Lotti et Moretto, 2005), plusieurs incertitudes subsistent quant aux risques réels pour les travailleurs et les consommateurs de développer des changements neurocomportementaux après des expositions à long terme à de faibles doses de pesticides neurotoxiques (Colosio et al., 2003 ; Moser, 2007). Les données expérimentales sur les résultats neurotoxiques chez les animaux sont abondantes, mais les études portant sur les expositions à long terme sont relativement peu nombreuses (pour une revue, voir Moser, 2007). En fait, la plupart des rapports de la littérature traitent d’expositions répétées à des pesticides, principalement des OP, aussi courtes que five jours et rarement supérieures à trois mois. En outre, un nombre encore plus faible d’études ont évalué les performances neurocomportementales plusieurs jours ou semaines après la fin de l’exposition.

Dans le sud du Brésil, les travailleurs agricoles impliqués dans la plantation de tabac utilisent une combinaison d’OP (chlorpyrifos et acéphate), d’herbicides (glyphosate et clomazone), de régulateurs de croissance des plantes (flumetralin), de fongicides (iprodione) et d’insecticides (imidaclopride). L’exposition aux OP est connue pour induire des syndromes cliniques et des altérations biochimiques chez l’homme. Outre les symptômes cholinergiques aigus, qui sont liés à l’inhibition de l’activité de l’acétylcholinestérase, l’exposition aiguë ou chronique aux OP peut également induire des effets toxiques et comportementaux retardés qui ne sont pas clairement liés à l’inhibition des estérases (Brown et Brix, 1998 ; Jamal, 1997 ; Mileson et al., 1998 ; Peter et Cherian, 2000 ; Sudakin et al., 2000). La plupart des actions des OP sur le système nerveux semblent être liées à l’organophosphorylation de cibles protéiques, comme l’acétylcholinestérase et l’estérase cible de la neuropathie, ou directement à la liaison des OP aux récepteurs nicotiniques (Mileson et al., 1998).

Les troubles neuropsychiatriques chroniques induits par les organophosphates (COPIND) sont un syndrome moins bien caractérisé dans l’empoisonnement chronique aux OP. Les COPIND peuvent être causés par une exposition chronique de faible niveau aux OP, sans symptômes cholinergiques (Ray et Richards, 2001). Les mécanismes sous-jacents ne sont pas établis, mais ne dépendent pas de l’inhibition des estérases (Levin et al., 1976). Les symptômes cliniques les plus courants comprennent des troubles de la mémoire, de la concentration et de l’apprentissage, l’anxiété, la dépression, les symptômes psychotiques, la fatigue chronique, la neuropathie périphérique, le dysfonctionnement autonome et les symptômes extrapyramidaux tels que la dystonie, le tremblement de repos, la bradikynésie, l’instabilité posturale et la rigidité des muscles du visage, et la non-réponse au traitement par la lévodopa. En ce qui concerne les symptômes psychiatriques, les effets neurocomportementaux d’une exposition à de faibles niveaux de pesticides n’ont pas été étudiés de manière approfondie à l’aide de batteries neuropsychologiques quantitatives standardisées.

Les OP ne s’accumulent pas dans les organismes vivants et les signes et symptômes aigus disparaissent lorsque l’activité AChE revient à un niveau normal. Par conséquent, ils sont considérés comme relativement sûrs. Cependant, comme le suggèrent certaines données de la littérature, après une exposition aiguë ou prolongée aux OP, de subtils troubles neurocomportementaux peuvent persister longtemps après la normalisation de l’activité AChE. La possibilité que l’exposition aux OP puisse induire de tels effets à long terme est aujourd’hui un problème qui préoccupe beaucoup les organismes de réglementation. Rodnitzky et al, (1975) et Durham et al, (1965) dans leurs études épidémiologiques transversales utilisant des tests neurocomportementaux ont suggéré que des altérations subtiles du comportement parmi les travailleurs de la lutte antiparasitaire, les agriculteurs et les travailleurs de l’industrie sont liées à une exposition à de faibles niveaux de pesticides ou sont des effets persistants d’un empoisonnement aigu grave aux pesticides (Metcalf et Holmes, 1969 ; Burkhart et al, 1978 ; Korsak et Sato, 1977 ; Levin et al, 1976 ; Xintaras et al, 1978 ; Savage et al, 1983, revu par ; Johnson et Anger, 1983). Il existe également de nombreux rapports de cas et registres de cas indiquant que 4 à 9 % des personnes ayant subi un empoisonnement aigu aux organophosphates présentent des effets neuropsychiatriques retardés ou persistants, notamment dépression, faiblesse, nervosité, irritabilité, fatigue, insomnie, oubli, confusion et réactions schizoïdes et dépressives (Gershon et Shaw, 1961). Les troubles du comportement dus à l’exposition aux pesticides ont également été impliqués dans des accidents graves chez les travailleurs agricoles (Redhead, 1968 ; Wood et al, 1971 ; Smith et al, 1968).

Amr et al. (1997) ont constaté que, par rapport aux témoins, les sujets fortement exposés aux pesticides (40 h/semaine, 9 mois/an) présentaient une augmentation significative de la fréquence des troubles psychiatriques, en particulier de la névrose dépressive et du trouble dysthymique (DSM-III-R). Ces résultats ont laissé en suspens la question de la réversibilité des symptômes psychiatriques après une période sans pesticides et de la survenue du syndrome chez des sujets non aussi fortement exposés aux composés OP. Un autre facteur de confusion dans ces études a été l’exposition à plusieurs types de pesticides, qui s’est avérée reproduire les caractéristiques de la maladie de Parkinson (Binukumar et al, 2010). Certains des facteurs qui ont été montrés pour influencer la faisabilité d’une évaluation épidémiologique des anomalies du SNC chez les travailleurs des pesticides dépendent de : 1) la mesure dans laquelle l’exposition peut être quantifiée ; 2) la multiplicité des expositions chimiques ; 3) la sensibilité et la spécificité du test neurocomportemental ; et 4) le temps nécessaire pour réaliser le test. Stephens, et al (1995) ont étudié la relation entre les effets neuropsychologiques chroniques (non réversibles) et les effets d’une exposition aiguë et ont examiné 77 moutons plongeurs mâles exposés aux organophosphates. Les effets de l’exposition aiguë ont été évalués prospectivement à l’aide d’un questionnaire sur les symptômes conçu à cet effet, administré avant et 24 heures après l’exposition. Les niveaux de dialkylphosphate ont été analysés dans l’urine pour confirmer une exposition récente. Les effets chroniques ont été évalués dans le cadre d’une étude neuropsychologique transversale en l’absence d’exposition récente, à l’aide de tests neuropsychologiques informatisés, du questionnaire sur la santé générale et du questionnaire sur la mémoire subjective. Des analyses de corrélation simple et de régression linéaire multiple ont été utilisées pour évaluer les relations entre les changements dans le rapport total des symptômes entre le début de l’étude et 24 heures après l’exposition et les résultats des effets chroniques. Il n’y avait aucune preuve d’une association entre les niveaux de symptômes rapportés et les effets neuropsychologiques chroniques. Cela suggère que les effets chroniques de l’exposition aux OP semblent se produire indépendamment des symptômes qui pourraient suivre immédiatement une exposition aiguë aux OP. Cela a des implications pour le contrôle de l’exposition : les individus peuvent éprouver des effets chroniques sans le bénéfice de signes d’avertissement plus précoces d’effets toxiques lors d’expositions aiguës.

Le personnel militaire revenant de la guerre du Golfe (GW) a signalé des symptômes qui ont non seulement été diagnostiqués à l’aide d’entités pathologiques connues, mais qui ne semblent pas non plus se produire dans une constellation prévisible pouvant être classée comme un syndrome unique (Persian Gulf Veterans Coordinating Board, 1995 ; Institute of Medicine, 1996 ; Iowa Persian Gulf Study Group, 1997 ; Proctor et al, 1998 ; Wolfe et al., 1998). Cependant, parmi les plaintes rapportées par un pourcentage élevé de plusieurs échantillons de vétérans GW, on trouve des symptômes qui suggèrent un dysfonctionnement du système nerveux central (SNC). Il s’agit notamment de pertes de mémoire, de problèmes de concentration, de maux de tête et de fatigue. Freya Kame et al (2005) ont analysé les données transversales de 18 782 applicateurs privés agréés de pesticides, de sexe masculin et de race blanche, inscrits à l’Agricultural Health Study en 1993-1997. Les applicateurs ont fourni des informations sur l’utilisation de pesticides au cours de leur vie et sur 23 symptômes neurologiques généralement associés à l’intoxication par les pesticides. Parmi les classes chimiques d’insecticides, les associations étaient les plus fortes pour les organophosphorés et les organochlorés. Les associations avec l’exposition cumulée ont persisté après avoir exclu les personnes ayant des antécédents d’empoisonnement aux pesticides ou ayant vécu un événement impliquant une forte exposition personnelle aux pesticides. Ces résultats suggèrent que les symptômes neurologiques autodéclarés sont associés à une exposition cumulative à des niveaux modérés de fumigants et d’insecticides organophosphorés et organochlorés, indépendamment d’une exposition récente ou d’antécédents d’empoisonnement.