Expliquer le vieillissement accéléré

L’identification d’une voie cellulaire impliquée dans un syndrome rare de vieillissement prématuré suggère une stratégie pour traiter le trouble et offre un aperçu du processus normal de vieillissement.

Le vieillissement est un facteur de risque majeur pour la plupart des types de cancers. Cependant, on ne sait toujours pas exactement comment le vieillissement contribue au développement du cancer, notamment parce qu’il est difficile d’étudier le processus de vieillissement chez l’homme. Pour étudier les processus qui déterminent le vieillissement humain, Nard Kubben, boursier postdoctoral dans le laboratoire du directeur du RCC, Tom Misteli, a concentré son attention sur un syndrome de vieillissement prématuré extrêmement rare, le syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford (SPHG).

Le SPHG provoque de nombreux signes de vieillissement prématuré, notamment des articulations raides, la perte de cheveux et une peau d’apparence âgée, et les patients meurent généralement de crises cardiaques ou d’accidents vasculaires cérébraux à un jeune âge. De manière surprenante, les patients atteints de HGPS semblent être protégés du cancer, et le laboratoire de Misteli et d’autres chercheurs cherchent à savoir pourquoi.

On sait depuis plus d’une décennie que le HGPS est causé par une mutation du gène de la lamine A, une protéine structurelle du noyau cellulaire. La mutation génétique entraîne la production par les cellules d’une forme dysfonctionnelle de la lamine A que les scientifiques ont nommée progérine. Cette protéine perturbe un certain nombre de caractéristiques cellulaires et compromet l’intégrité du noyau et du matériel génétique qu’il contient, mais les chercheurs ne savaient pas comment elle provoquait de tels ravages cellulaires.

Kubben et Misteli ont utilisé une approche de criblage basée sur l’imagerie pour identifier les gènes dont l’inhibition rétablissait la fonction normale des cellules malgré la présence de la progérine. Comme ils le rapportent dans Cell, leurs expériences les ont conduits à une voie de signalisation contrôlant le facteur de promotion de la longévité NRF2, qui défend normalement les cellules contre les effets dommageables des radicaux libres. Les chercheurs ont trouvé des preuves que la progérine piège la protéine NRF2, l’empêchant d’accéder aux gènes antioxydants nécessaires à la réponse de la cellule aux radicaux libres et de les activer. Par conséquent, les radicaux libres persistent et causent diverses formes de dommages qui sous-tendent les défauts observés dans les cellules des patients atteints de HGPS.

L’équipe de Misteli a découvert qu’elle pouvait atténuer ces problèmes en traitant les cellules productrices de progérine avec des activateurs chimiques de NRF2, y compris le médicament Oltipraz approuvé par la FDA. La réactivation du NRF2 a inversé les défauts provoqués par la progérine dans divers types de cellules testés par les scientifiques, y compris les cellules souches dérivées de patients atteints de HGPS dans un modèle animal.

La découverte suggère que la restauration de la fonction NRF2 pourrait prévenir le vieillissement prématuré chez les enfants atteints de HGPS et pourrait révolutionner le traitement de cette maladie rare. Étant donné que de petites quantités de progérine sont également produites chez les personnes en bonne santé et que la protéine perturbatrice a tendance à s’accumuler avec l’âge, cette découverte rapproche également les chercheurs de la compréhension du processus normal de vieillissement au niveau moléculaire et du développement de stratégies thérapeutiques pour ralentir ses effets. Notamment, la recherche pointe également vers un lien entre la voie antioxydante et les effets du vieillissement sur le développement des tumeurs, car les changements dans la voie NRF2 ont été impliqués dans plusieurs types de cancer.

Kubben N, et al. Cell. 2016 Jun 2;165(6):1361-74.

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