EXEMESTANE 25 mg comprimés enrobés

Groupe pharmacothérapeutique : inhibiteur stéroïdien de l’aromatase ; agent anti-néoplasique,

ATC : L02BG06

Mécanisme d’action

L’exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l’aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement à partir de la conversion des androgènes en estrogènes par l’enzyme aromatase dans les tissus périphériques. La privation d’oestrogènes par l’inhibition de l’aromatase est un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormonodépendant chez les femmes ménopausées. Chez les femmes ménopausées, Exemestane p.o. a réduit de manière significative les concentrations sériques d’œstrogènes à partir d’une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (>90%) avec une dose de 10-25 mg. Chez les patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein et traitées par la dose quotidienne de 25 mg, l’aromatisation du corps entier a été réduite de 98 %.

L’exémestane ne possède aucune activité progestative ou oestrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement à des doses élevées. Dans des essais à doses quotidiennes multiples, l’Exemestane n’a pas eu d’effets détectables sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l’aldostérone, mesurés avant ou après une provocation à l’ACTH, démontrant ainsi sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la voie stéroïdogénique.

Les substitutions glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes ne sont donc pas nécessaires. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet est cependant attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d’une rétroaction au niveau hypophysaire due à la réduction des taux d’estrogènes qui stimulent la sécrétion hypophysaire de gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Efficacité et sécurité cliniques

Traitement adjuvant du cancer du sein précoce

Dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle (IES), menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein primaire positif aux œstrogènes ou inconnu, les patientes qui étaient restées indemnes après avoir reçu un traitement adjuvant par tamoxifène pendant 2 à 3 ans ont été randomisées pour recevoir 3 à 2 ans d’Exemestane (25 mg/jour) ou de tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) pour compléter un total de 5 ans de traitement hormonal.

IES Suivi médian de 52 mois

Après une durée médiane de traitement d’environ 30 mois et un suivi médian d’environ 52 mois, les résultats ont montré que le traitement séquentiel par Exemestane après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. L’analyse a montré qu’au cours de la période d’étude observée, l’exémestane a réduit le risque de récidive du cancer du sein de 24% par rapport au tamoxifène (hazard ratio 0,76 ; p = 0,00015). L’effet bénéfique de l’exémestane par rapport au tamoxifène en ce qui concerne la DFS était apparent quel que soit le statut ganglionnaire ou la chimiothérapie antérieure.

L’exémestane a également réduit de manière significative le risque de cancer du sein controlatéral (hazard ratio 0,57, p = 0,04158).

Dans l’ensemble de la population étudiée, une tendance à l’amélioration de la survie globale a été observée pour l’exémestane (222 décès) par rapport au tamoxifène (262 décès) avec un hazard ratio 0,85 (test log-rank : p = 0,07362), soit une réduction de 15% du risque de décès en faveur de l’exémestane. Une réduction statistiquement significative de 23 % du risque de décès (hazard ratio pour la survie globale de 0,77 ; test du chi carré de Wald : p = 0,0069) a été observée pour l’exémestane par rapport au tamoxifène après ajustement sur les facteurs pronostiques pré-spécifiés (à savoir , statut ER, statut nodal, chimiothérapie antérieure, utilisation de THS et utilisation de bisphosphonates).

Résultats principaux d’efficacité à 52 mois chez toutes les patientes (population en intention de traiter) et chez les patientes positives pour les récepteurs aux œstrogènes

* Test Log-rank ; patientes ER+ = patientes positives aux récepteurs des œstrogènes;

a La survie sans maladie est définie comme la première survenue d’une récidive locale ou distante, d’un cancer du sein controlatéral ou d’un décès toutes causes confondues ;

b La survie sans cancer du sein est définie comme la première survenue d’une récidive locale ou distante, d’un cancer du sein controlatéral ou d’un décès par cancer du sein ;

c La survie sans récidive distante est définie comme la première survenue d’une récidive distante ou d’un décès par cancer du sein ;

d La survie globale est définie comme la survenue d’un décès de toute cause.

Dans l’analyse supplémentaire pour le sous-ensemble de patientes ayant un récepteur d’œstrogènes positif ou un statut inconnu, le rapport de risque de survie globale non ajusté était de 0,83 (test log-rank : p = 0,04250), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 17% du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude osseuse IES ont montré que les femmes traitées par Exemestane après 2 à 3 ans de traitement par tamoxifène présentaient une réduction modérée de la densité minérale osseuse. Dans l’ensemble de l’étude, l’incidence des fractures émergentes évaluées pendant la période de traitement de 30 mois était plus élevée chez les patientes traitées par Exemestane par rapport au tamoxifène (4,5% et 3,3% respectivement, p = 0,038).

Les résultats de la sous-étude endométriale IES indiquent qu’après 2 ans de traitement, il y avait une réduction médiane de 33% de l’épaisseur de l’endomètre chez les patientes traitées par Exemestane par rapport à aucune variation notable chez les patientes traitées par tamoxifène. L’épaississement de l’endomètre, signalé au début du traitement de l’étude, a été ramené à la normale (<5 mm) pour 54% des patientes traitées par Exemestane.

IES Suivi médian de 87 mois

Après une durée médiane de traitement d’environ 30 mois et un suivi médian d’environ 87 mois, les résultats ont montré qu’un traitement séquentiel par exemestane après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la DFS par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Les résultats ont montré que pendant la période d’étude observée, l’exémestane a réduit de manière significative le risque de récidive du cancer du sein de 16% par rapport au tamoxifène (hazard ratio 0,84 ; p = 0,002).

Dans l’ensemble, l’effet bénéfique de l’exémestane par rapport au tamoxifène en ce qui concerne la DFS était apparent quel que soit le statut ganglionnaire ou la chimiothérapie ou l’hormonothérapie antérieure. La signification statistique n’a pas été maintenue dans quelques sous-groupes avec des échantillons de petite taille. Ceux-ci ont montré une tendance en faveur de l’exémestane chez les patientes ayant plus de 9 ganglions positifs ou une chimiothérapie antérieure à la FMC. Chez les patientes ayant un statut ganglionnaire inconnu, une chimiothérapie antérieure autre, ainsi qu’un statut inconnu/manquant de l’hormonothérapie antérieure, une tendance non statistiquement significative en faveur du tamoxifène a été observée.

En outre, l’exémestane a également prolongé de manière significative la survie sans cancer du sein (hazard ratio 0.82, p = 0,00263) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio 0,85, p = 0,02425).

L’exémestane a également réduit le risque de cancer du sein controlatéral, bien que l’effet ne soit plus statistiquement significatif dans cette période d’étude observée (hazard ratio 0,74, p = 0,12983). Dans l’ensemble de la population étudiée, une tendance à l’amélioration de la survie globale a été observée pour l’exémestane (373 décès) par rapport au tamoxifène (420 décès) avec un hazard ratio de 0,89 (test du log rank : p = 0,08972), représentant une réduction de 11% du risque de décès en faveur de l’exémestane. Après ajustement sur les facteurs pronostiques pré-spécifiés (c’est-à-dire, statut ER, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d’un THS et utilisation de bisphosphonates), une réduction statistiquement significative de 18% du risque de décès (hazard ratio pour la survie globale 0,82 ; test de Wald chi carré : p = 0,0082) a été observée pour l’exémestane par rapport au tamoxifène dans l’ensemble de la population étudiée.

Dans l’analyse supplémentaire pour le sous-ensemble de patientes ayant un récepteur d’œstrogène positif ou un statut inconnu, le hazard ratio de survie globale non ajusté était de 0,86 (test log-rank : p = 0,04262), représentant une réduction cliniquement et statistiquement significative de 14% du risque de décès.

Les résultats d’une sous-étude sur les os indiquent que le traitement par l’exémestane pendant 2 à 3 ans après 3 à 2 ans de traitement par le tamoxifène a augmenté la perte osseuse pendant le traitement (% moyen de changement par rapport à la ligne de base pour la DMO à 36 mois : -3,37 , -2,96 pour l’exémestane et -1,29 , -2,02 , pour le tamoxifène). Cependant, à la fin de la période post-traitement de 24 mois, il y avait des différences minimes dans le changement de la DMO par rapport à la ligne de base pour les deux groupes de traitement, le bras tamoxifène ayant des réductions finales légèrement plus importantes de la DMO à tous les sites (% moyen de changement par rapport à la ligne de base pour la DMO à 24 mois après le traitement -2,17 , -3,06 pour l’exémestane et – 3,44 , -4,15 pour le tamoxifène).

Le total des fractures signalées pendant le traitement et au cours du suivi était significativement plus élevé dans le groupe exémestane que sous tamoxifène (169 contre 122 ; p = 0,004), mais aucune différence n’a été notée dans le nombre de fractures signalées comme ostéoporotiques.

IES Suivi final de 119 mois

Après une durée médiane de traitement d’environ 30 mois et un suivi médian d’environ 119 mois, les résultats ont montré que le traitement séquentiel par exémestane après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la DFS par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. L’analyse a montré que sur la période d’étude observée, l’exémestane a réduit le risque de récidive du cancer du sein de 14% par rapport au tamoxifène (hazard ratio 0,86, p = 0,00393). L’effet bénéfique de l’exémestane par rapport au tamoxifène en ce qui concerne la DFS était apparent quel que soit le statut ganglionnaire ou la chimiothérapie antérieure.

L’exémestane a également prolongé de manière significative la survie sans cancer du sein (hazard ratio 0,83, p<0,00152), et la survie sans récidive à distance (hazard ratio 0,86, p = 0,02213). L’exémestane a également réduit le risque de cancer du sein controlatéral ; cependant, l’effet n’était plus statistiquement significatif (hazard ratio 0,75, p = 0,10707).

Dans l’ensemble de la population étudiée, la survie globale n’était pas statistiquement différente entre les deux groupes, 467 décès (19,9%) étant survenus dans le groupe exémestane et 510 décès (21,5%) dans le groupe tamoxifène (hazard ratio 0,91, p = 0,15737, non ajusté pour les tests multiples). Pour le sous-ensemble de patientes ayant un statut de récepteur d’œstrogène positif ou inconnu, le hazard ratio de survie globale non ajusté était de 0,89 (test log-rank : p = 0,07881) dans le groupe exémestane par rapport au groupe tamoxifène.

Dans l’ensemble de la population étudiée, une réduction statistiquement significative de 14% du risque de décès (hazard ratio pour la SG de 0,86 ; test du chi carré de Wald : p = 0,0257) a été observée pour l’exémestane par rapport au tamoxifène après ajustement sur les facteurs pronostiques pré-spécifiés (à savoir , statut ER, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d’un THS et utilisation de bisphosphonates).

Une incidence plus faible d’autres seconds cancers primaires (non mammaires) a été observée chez les patientes traitées par exémestane par rapport aux patientes traitées par tamoxifène seul (9,9% contre 12,4%).

Dans l’étude principale, dont le suivi médian de toutes les participantes était de 119 mois (0 – 163.94) et une durée médiane de traitement par l’exémestane de 30 mois (0 – 40,41), l’incidence des fractures osseuses a été rapportée chez 169 (7,3%) patientes du groupe exémestane contre 122 (5.2%) des patientes du groupe tamoxifène (p=0,004).

Traitement du cancer du sein avancé

Dans un essai clinique randomisé contrôlé par des pairs, l’exémestane à la dose quotidienne de 25 mg a démontré une prolongation statistiquement significative de la survie, du temps jusqu’à la progression (TTP), Time to Treatment Failure (TTF) par rapport à un traitement hormonal standard à base d’acétate de mégestrol chez des patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé qui avait progressé après, ou pendant, un traitement par tamoxifène, soit en tant que thérapie adjuvante, soit en tant que traitement de première ligne pour une maladie avancée.