Efficacité de l’hydrochlorothiazide standard et à faible dose dans la prévention de la récurrence de la néphrolithiase calcique (essai NOSTONE) : protocole d’un essai randomisé en double aveugle contre placebo

Objectifs de l’étude

Objectif global

L’étude NOSTONE vise à décrire un profil d’efficacité et de sécurité de l’HCTZ pour la prévention de la récurrence de la néphrolithiase calcique.

Objectif primaire

Relation dose-réponse pour trois dosages différents de HCTZ en utilisant l’incidence de la récidive des calculs (un composite de récidive symptomatique ou radiologique) comme résultat primaire.

Objectifs secondaires

Efficacité des différentes posologies d’HCTZ en termes de résultat primaire ainsi que des composants individuels du résultat primaire composite, c’est-à-dire l’incidence de la récidive symptomatique des calculs et l’incidence de la récidive radiologique des calculs. Effets des différents dosages de HCTZ sur la biochimie urinaire (aspects d’efficacité et de sécurité) et impact des différentes caractéristiques de base sur les effets des différents dosages (modification de l’effet).

Objectifs de sécurité

Sécurité et tolérance à long terme de l’HCTZ par rapport au placebo.

Résultats de l’étude

Résultat primaire

Le résultat primaire de l’étude NOSTONE est l’incidence des récidives de calculs pendant le traitement de l’étude. La récurrence des calculs est le composite des récurrences symptomatiques ou radiologiques. La récidive symptomatique est définie comme le passage visible d’un calcul ou des symptômes typiques tels qu’une douleur colique du flanc/du lobe avec hématurie ou tout calcul (symptomatique ou asymptomatique) nécessitant une intervention urologique pour l’extraction du calcul. La récidive radiologique des calculs, évaluée par une imagerie CT à faible dose sans contraste intraveineux, est définie comme l’apparition de nouveaux calculs ou l’élargissement de calculs préexistants par rapport à la CT de base réalisée lors de la randomisation.

Résultats secondaires

(i) Les composantes individuelles du résultat primaire composite, c’est-à-dire le nombre de récidives symptomatiques de calculs et le nombre de récidives radiologiques de calculs.

(ii) Les modifications de la biochimie urinaire suscitées par l’HCTZ ou le placebo.

(iii) Impact de la gravité de la maladie de base (incidence des récidives de calculs au cours des 10 dernières années avant la randomisation) et des anomalies biochimiques sur les récidives de calculs.

(iv) Impact de la composition des calculs sur la récidive des calculs.

Résultats de sécurité

Les critères de sécurité à analyser comprennent un résumé descriptif des paramètres suivants :

1. i)

   SAEs.

2. ii)

   Effets indésirables pré-spécifiés d’intérêt particulier comprenant :

   • Hypokaliémie, définie par un taux de potassium sanguin < 3 mmol/L.

   • Hyponatrémie, définie par un taux de sodium sanguin < 125 mmol/L.

   • Hypomagnésémie, définie par un taux de magnésium sanguin < 0,5 mmol/L.

   • Arthrite goutteuse si récidive > 3 fois par an ou nécessitant un traitement hypokaliémiant.

   • Diabète manifeste nouvellement développé (défini par une glycémie à jeun ≥ 7 mmol/L ou une glycémie aléatoire ≥11 mmol/L ou une hémoglobine A1c ≥ 6,5%).

   • Réaction allergique de la peau si considérée par l’investigateur local comme potentiellement liée au médicament à l’étude.

3. iii)

   Signes vitaux.

   • Fréquence cardiaque, pression artérielle systolique et diastolique au bras droit en position assise après au moins 5 min de repos seront enregistrées à toutes les visites de l’étude.

Conception de l’étude

L’étude NOSTONE est une étude de phase III initiée par un investigateur, randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, dans laquelle 416 participants seront randomisés dans quatre groupes parallèles (104 participants par groupe) pour recevoir HCTZ 12,5 / 25 mg / 50 mg ou un placebo. Tous les sujets recevront le médicament expérimental (IMP – HCTZ ou placebo) une fois par jour le matin (Fig. 1). Le placebo sera administré aux personnes randomisées dans ce groupe de traitement sous une forme identique aux capsules d’HCTZ. La première dose d’IMP sera administrée le jour suivant la randomisation.

Diagramme de flux de l’essai NOSTONE

Les listes de randomisation sont générées par un statisticien de la CTU Bern, l’unité des essais cliniques de l’Université de Berne, par ailleurs non impliqué dans l’essai, selon des procédures opérationnelles standard dédiées. De plus, les participants sont stratifiés lors de la randomisation en fonction du nombre d’épisodes de calculs au cours des 10 dernières années. Les participants ayant eu deux ou trois épisodes de calculs sont regroupés dans le premier groupe de stratification, les participants ayant eu quatre calculs ou plus sont affectés à un deuxième groupe de stratification. Tous les participants recevront des recommandations non pharmacologiques de pointe pour la prévention des calculs, conformément aux directives américaines et européennes actuelles sur la néphrolithiase, notamment : une augmentation de l’apport en liquides avec une consommation circadienne pour assurer un volume urinaire quotidien d’au moins 2-2,5 L, une alimentation équilibrée riche en légumes et en fibres avec une teneur normale en calcium (1-1,2 g/jour) mais limitée en chlorure de sodium (4-6 g/jour) et en protéines animales (0,8-1 g/kg/jour). En outre, il sera conseillé aux participants de conserver un IMC normal, d’avoir une activité physique adéquate et d’équilibrer la perte excessive de liquide. Les participants sont suivis pendant un minimum de 24 mois et un maximum de 36 mois.

Sites de l’étude

L’étude est réalisée dans 12 sites de départements de néphrologie à travers la Suisse, dont sept hôpitaux cantonaux (Aarau, Bellinzona, Coire, Lugano, Lucerne, Sion, Saint-Gall) et cinq hôpitaux universitaires (Bâle, Berne, Genève, Lausanne, Zurich).

Population étudiée

Critères d’éligibilité

Les participants seront recrutés selon les critères d’éligibilité détaillés dans le tableau 2.

Critères de retrait / arrêt des participants

Les critères d’arrêt du médicament expérimental ou d’arrêt de l’étude sont listés dans le tableau 3. Les participants qui arrêtent définitivement le PMI sont censés poursuivre la période de suivi et assister à toutes les visites d’étude spécifiées par le protocole. Si les visites de l’étude ne sont pas possibles, une consultation téléphonique sera effectuée pour déterminer si des événements de santé ou des critères d’évaluation pertinents sont survenus. Un participant à l’étude qui interrompt prématurément sa participation à l’étude pour une raison quelconque est défini comme un abandon si le participant a déjà été randomisé. Un participant à l’étude qui met fin à l’étude avant la randomisation est considéré comme un échec de dépistage.

Évaluations de l’étude

Les patients externes adressés aux cliniques de calculs pour un bilan de calculs métaboliques seront recrutés pour l’essai. Pour le bilan et les visites de suivi des participants, le protocole NOSTONE respecte strictement les recommandations des directives américaines et européennes sur la néphrolithiase en ce qui concerne le calendrier des visites des patients, les analyses de laboratoire et l’imagerie . Avant la randomisation, les patients subiront une visite de dépistage pour vérifier leur état de santé (y compris les valeurs de laboratoire), leur éligibilité et déterminer l’historique des calculs. Au moment de la randomisation, les patients éligibles subiront un examen tomodensitométrique sans contraste à faible dose, limité aux reins, et recevront le traitement IMP attribué. Les participants inscrits à l’essai seront suivis 3 mois après la randomisation et ensuite par des visites annuelles et tous les 3 mois par des appels téléphoniques. La récurrence symptomatique sera évaluée lors des visites de suivi et lors des appels téléphoniques entre les visites. La récidive radiologique sera évaluée à la fin du traitement par un CT sans contraste rénal à faible dose.

Médicament expérimental (IMP)

L’HCTZ (code ATC : C03AA03) est l’un des thiazides les mieux étudiés sur le marché. Les thiazides inhibent le cotransporteur sodium/chlorure (NCC ou SLC12A3) dans le tubule distal du rein. L’inhibition du NCC entraîne une augmentation de l’excrétion du sodium, du chlorure et de l’eau dans l’urine, ce qui abaisse la pression artérielle. Parallèlement, les thiazides réduisent l’excrétion rénale de calcium par un mécanisme intrarénal encore mal défini. En Suisse, l’HCTZ sous forme de monosubstance est commercialisé exclusivement sous le nom d’Esidrex® par Medius AG, CH-4132 Muttenz, Suisse, en comprimés sécables de 25 mg. Les indications approuvées comprennent : l’hypertension artérielle, les œdèmes, l’insuffisance cardiaque et la prévention des récidives de calculs rénaux contenant du calcium. Pour le traitement de l’hypertension artérielle, Esidrex® est recommandé à des doses de 12,5-50 mg, une ou deux fois par jour. Pour la prévention des récidives de néphrolithiase calcaire, Esidrex® est recommandé à la dose de 25 ou 50 mg deux fois par jour. En plus de la monosubstance, l’HCTZ est actuellement disponible en Suisse dans 75 formulations galéniques différentes en association avec des IEC, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou des diurétiques non thiazidiques (www.swissmedicinfo.ch, dernier accès le 01.09.2018). L’IMP encapsulé sera fourni par le Laboratorium Dr. G. Bichsel AG, Interlaken, Suisse.

Méthodes statistiques

Taille de l’échantillon

Le calcul de la taille de l’échantillon a été basé sur l’objectif primaire, c’est-à-dire l’évaluation de la relation dose-réponse, et le résultat primaire, c’est-à-dire la récidive, avec les hypothèses suivantes : (i) un recrutement uniforme sur 24 mois avec un ratio d’allocation fixé à 1 dans tous les bras ; (ii) une durée de suivi maximale et minimale de 36 et 24 mois, respectivement ; (iii) un taux d’abandon cumulatif de 10% à 24 mois après le début de l’étude ; (iv) un risque de récidive dans le groupe placebo de 0,20 et 0,45 à 12 et 36 mois après le début de l’étude, respectivement ; (v) des ratios de risque pour les groupes 12.5, 25 et 50 mg d’HCTZ de 0,90, 0,65 et 0,50, respectivement ; (vi) la puissance a été fixée à au moins 80 % et alpha a été fixé à un niveau bilatéral de 0,05 ; (vii) un test log-rank non pondéré pour la tendance linéaire avec des alternatives locales.

Analyse statistique

L’analyse statistique de l’essai sera effectuée à l’UTC Bern par un statisticien d’abord en aveugle de l’allocation des groupes. L’aveuglement restera en place jusqu’à ce que le statisticien code l’analyse primaire des résultats primaires et secondaires et produise un rapport factice de l’analyse primaire en utilisant une variable de groupe générée de manière aléatoire. La véritable variable de groupe devient ouverte après l’achèvement du rapport factice et donne lieu au rapport final de toutes les analyses ainsi qu’au contrôle de qualité par le statisticien indépendant. Les analyses primaires seront effectuées en utilisant l’ensemble complet d’analyses selon le principe de l’intention de traiter, où tous les patients randomisés seront analysés dans le groupe alloué, indépendamment de toute violation du protocole ou de tout abandon précoce du traitement. Dans l’analyse secondaire per-protocole, nous évaluerons les résultats primaires et secondaires sur la base de l’ensemble d’analyse per-protocole (c’est-à-dire en ne considérant que les sujets ayant effectivement suivi le protocole). Aucune analyse intermédiaire formelle n’est prévue.

Analyse primaire

Nous évaluerons le délai avant l’apparition de la pierre en utilisant le test du log-rank stratifié pour le nombre de pierres au départ, les courbes de Kaplan-Meier stratifiées par la dose de traitement et les rapports de risque entre les groupes de dosage en utilisant les risques proportionnels de Cox. Les comparaisons entre le placebo et les trois bras actifs de l’essai seront considérées comme exploratoires, car l’essai n’a pas la puissance nécessaire pour détecter des différences avec le placebo. Les composantes du résultat primaire seront analysées comme le résultat primaire. Les résultats secondaires (changements dans la biochimie urinaire à partir de la ligne de base et tout au long de l’étude) seront analysés en utilisant le modèle à effets aléatoires.

Analyse secondaire

Nous évaluerons l’impact de la gravité de la maladie de base sur la récurrence des calculs ; l’impact des anomalies biochimiques sur la récurrence des calculs ; et l’impact de la composition des calculs sur les calculs en utilisant le modèle de Cox multivariable .

Analyse de sensibilité et quelques analyses supplémentaires

Nous comparerons l’ensemble d’analyse complet et l’analyse par protocole des résultats continus basés sur des imputations multiples avec l’analyse de tous les cas disponibles. Nous évaluerons la sensibilité de l’approche temps-événement en la comparant aux modèles d’événements multiples ou aux modèles de fragilité (comptage) ou aux modèles de comptage marginal. Dans l’analyse secondaire, en cas de nombre pertinent de patients présentant des événements multiples, nous envisagerons un modèle de Cox à fragilité partagée pour les événements récurrents multiples.

Assurance et contrôle de la qualité

Surveillance

Les sites sont surveillés de manière centralisée et par des visites sur place par des moniteurs formés de la CTU de Berne suivant les directives ICH-GCP. Les sites d’essai sont également régulièrement visités par le coordinateur de l’étude et le promoteur de l’étude afin d’assurer la conformité au protocole de l’étude et aux directives ICH-GCP. Une vérification complète des données à la source (SDV) sera effectuée par des moniteurs indépendants.

Gestion des données

Toutes les données collectées pendant l’essai sont stockées dans un système de capture électronique des données sécurisé (secuTrial®) conformément aux directives ICH-GCP. Une sauvegarde sécurisée est garantie par l’Université de Berne.

Organisation de l’étude

Un comité directeur a supervisé la conception de l’étude et supervise la conduite de l’étude. Le comité directeur est assisté par un comité consultatif composé de trois experts de renommée internationale dans le domaine des études cliniques ou de la maladie des calculs rénaux. Un coordinateur central de l’étude coordonne l’étude. CTU Bern surveille l’avancement de l’étude ainsi que la qualité et l’exhaustivité des données de l’étude.