Pathologie et gestion

Le clinicien doit avoir une bonne compréhension de la pathogenèse, de l’immunologie, de l’évaluation de laboratoire et des options de traitement mises à jour lors du diagnostic et du traitement du LES . Le LED est caractérisé par des périodes de rémission et d’exacerbation (poussées) avec des périodes prolongées d’activité subclinique, ce qui en fait une maladie très imprévisible. Il peut affecter presque tous les organes du corps, surtout pendant les poussées. Dans les versions légères de la maladie, les articulations et la peau sont les principaux organes touchés. Dans les formes modérées, d’autres organes sont touchés, mais c’est la forme grave, où le cœur et les reins sont affectés, qui rend cette maladie si mortelle. Environ 30 à 50 % de ces patients présentent une atteinte rénale, et celle-ci est généralement signalée dans la phase précoce de la maladie. Des mesures doivent donc être prises pour prévenir les lésions organiques, car cette affection est cliniquement silencieuse. Les anticorps anti-Smith, les anticorps anti-C1q, le faible taux de complément et les anticorps anti-dsDNA sont associés à l’atteinte rénale.

Les symptômes gastro-intestinaux (GI) et les caractéristiques hépatiques sont présents chez 39%-67% des patients. Ceux-ci, ainsi que les manifestations cardiovasculaires, doivent être distingués de ceux produits par les infections, les conditions comorbides et les effets indésirables des médicaments.

Le LED neuropsychiatrique peut se présenter sous de nombreuses formes compte tenu du fait qu’il peut impliquer les systèmes nerveux central et périphérique avec un syndrome focal ou diffus. Les maux de tête, bien qu’ils soient une manifestation fréquente, n’ont aucun rapport avec l’activité de la maladie ; cependant, le clinicien doit rester attentif à la possibilité d’une hémorragie sous-arachnoïdienne ou d’une thrombose veineuse corticale. Le « brouillard cérébral », le déclin cognitif et la dépression sont également fréquents. On a constaté que les patients atteints de LED présentaient un risque accru de diverses tumeurs malignes. Bernatsky et al, dans une grande étude internationale multicentrique, ont montré que les patients atteints de LED avaient une probabilité trois fois plus élevée de développer des hémopathies malignes, en particulier le lymphome non hodgkinien et la leucémie, avec un risque légèrement accru de cancers du poumon, de la thyroïde et de la vulve, et de dysplasie cervicale . L’utilisation de médicaments immunosuppresseurs, la présence de certains auto-anticorps liés au LED, la dysrégulation immunitaire chronique, les facteurs environnementaux et la susceptibilité génétique partagée sont parmi les facteurs qui peuvent potentiellement médier le risque de malignité chez les patients atteints de LED.

Les fausses couches, le retard de croissance intra-utérin (RCIU) et les naissances prématurées sont quelques-unes des complications qui augmentent les risques de grossesse avec le LED . Le risque est plus élevé chez les patientes atteintes de LN et du syndrome des anticorps antiphospholipides (APLA). Il existe également un risque de bloc cardiaque néonatal chez les mères porteuses de l’antigène A lié au syndrome de Sjögren, également appelé anticorps anti-Ro (incidence de 2 %). Le risque augmente de 15 % lors de la grossesse suivante si la grossesse précédente avait entraîné un bloc cardiaque néonatal. Le contrôle optimal du LES quatre mois avant la grossesse améliore les résultats .

Indices

L’indice du British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) et l’indice d’activité de la maladie du lupus érythémateux systémique (SLEDAI) sont les indices les plus utilisés pour définir l’activité de la maladie , dans le but d’aborder l’effet thérapeutique de divers médicaments. Cependant, ces indices doivent être considérés comme complémentaires compte tenu de la faible corrélation entre les différents aspects qu’ils mesurent.

Le terme biomarqueur désigne toute altération génétique, moléculaire, biochimique ou cellulaire ou tout signe physique permettant la reconnaissance et la mesure objective de processus biologiques normaux ou altérés, afin de diagnostiquer une maladie ou de suivre son pronostic. Avec l’avènement de l’ère post-génomique, l’utilisation de ces outils moléculaires hautement développés a étendu les approches diagnostiques et pronostiques des maladies, dont le LED . Néanmoins, une validation supplémentaire et une définition de l’applicabilité clinique de ces méthodes sont encore nécessaires.

La génomique est une branche de la biologie moléculaire chargée d’étudier la structure et la fonctionnalité de l’ADN cellulaire. Son rôle dans l’étude du LED est d’identifier les loci de risque génétique responsables de la susceptibilité à la maladie. En fait, au moins 50 gènes associés au LED ont été identifiés ; cependant, le risque de cette maladie résulte de multiples allèles défectueux à différents loci. En ce sens, le risque d’hérédité du LED est de 15 à 20 % selon l’importance de l’effet cumulatif des loci identifiés.

Les micro-ARN (miRNA) sont de petites molécules d’ARN monocaténaires non codantes qui régulent négativement l’expression génétique post-transcriptionnelle liant l’ARNm cible avec la dégradation ou le blocage ultérieur. Il existe de nombreuses preuves de leur rôle dans la régulation des réponses immunitaires adaptatives et innées. Par conséquent, de multiples études ont tenté de déterminer sa valeur en tant que biomarqueur potentiel du LED.

La mesure des miRNA urinaires offre une approche moins invasive pour l’étude du LED. L’urine contient des ARN dans des vésicules extracellulaires qui peuvent être classées selon leur morphologie, leur taille et leur composition biochimique en exosomes, ectosomes et corps apoptotiques. Les exosomes ont une valeur dans l’étude du LED car ils sont riches en miARN.

La transcriptomique est l’étude exhaustive de l’expression génétique du transcrit ARNm, qui permet la découverte de voies physiopathologiques dans des maladies complexes, dont le LED. Cet outil biologique permet d’identifier la signature de l’interféron et a permis de constater qu’un taux élevé d’interféron alpha (IFN-ɑ) dans le sérum des patients atteints de LED était corrélé positivement avec l’activité clinique de la maladie.

La protéomique est l’étude exhaustive de l’ensemble des protéines exprimées par un génome dans une cellule spécifique à un moment donné. Des centaines de protéines ont été définies comme biomarqueurs avec cette importante étude, mais elles attendent encore de nouveaux essais et une validation clinique.

Traitement

Le traitement de cette affection dépend des organes et des systèmes impliqués ainsi que de la gravité. Il peut inclure des applications topiques pour les problèmes de peau, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pour les maladies musculo-squelettiques et une immunosuppression.

Les corticostéroïdes ont un effet immunosuppresseur et anti-inflammatoire par la modification des voies génomiques et non génomiques. Le système organique affecté et la gravité de la maladie guident le dosage et la voie d’administration du médicament. En cas de maladie menaçant le pronostic vital ou un organe, on utilise la méthylprednisolone par voie intraveineuse sous forme de traitement pulsé, tandis qu’en cas de maladie légère, on utilise un antipaludéen associé à la prednisolone à raison de 5 à 15 mg/jour ou un agent épargnant les stéroïdes. Les mauvais répondeurs aux stéroïdes et les patients présentant des manifestations particulières du LED bénéficient d’une association de stéroïdes et d’autres médicaments immunosuppresseurs. La prednisolone peut être indiquée chez les femmes ayant un désir de concevoir, pendant la grossesse ou l’allaitement.

L’hydroxychloroquine (HCQ) a été remarquée pour ses propriétés immunomodulatrices qui sont utilisées pour traiter l’arthrite et les poussées cutanées, protéger contre les rayons ultraviolets (UV), améliorer les symptômes de la sicca, traiter les maladies plus légères et améliorer le profil cardiovasculaire d’un patient en réduisant le cholestérol, le risque de diabète et le développement de la plaque carotidienne ; elle a également des propriétés antithrombotiques. En outre, il peut également être indiqué pendant la grossesse ou l’allaitement. Il existe des rapports de cas de cardiotoxicité, qui est un effet indésirable grave mais très rare. Il existe également un risque rare de toxicité rétinienne.

Les agents immunosuppresseurs sont fréquemment indiqués pour réduire le risque d’accumulation de dommages à long terme, contrôler la maladie active et comme agents d’épargne des stéroïdes . L’azathioprine est l’agent cytotoxique le plus couramment utilisé dans le lupus, et il est généralement initié pour le contrôle de l’activité modérée du lupus, la prévention des poussées, le traitement d’entretien après rémission, et la réduction de la dose de stéroïdes. C’est également le médicament privilégié pour la préservation de la fertilité et pendant la grossesse.

Le cyclophosphamide est principalement utilisé dans le traitement des manifestations gastro-intestinales, musculaires et pulmonaires. Alors que le mycophénolate mofétil (MMF) s’est révélé être un bon agent d’induction (aussi efficace que le cyclophosphamide), lorsqu’il est associé aux stéroïdes, il peut réduire l’activité de la maladie lupique modérée et sévère, réduire les poussées rénales et non rénales ; il aide également à réduire la dose de stéroïdes et est bien toléré. Il est plus efficace que l’azathioprine et moins toxique que le cyclophosphamide. La cyclophosphamide et le MMF sont tous deux contre-indiqués pendant la grossesse et l’allaitement.

Dans les cas réfractaires, d’autres médicaments peuvent être utilisés. La ciclosporine et le tacrolimus inhibent la calcineurine qui, à son tour, inhibe la production de cytokines et la prolifération des lymphocytes – en particulier les cellules T auxiliaires . La ciclosporine est utile comme agent d’épargne des stéroïdes chez les patients dont la fonction rénale est normale. Certaines données suggèrent que le tacrolimus peut être utilisé en cas d’induction de LN.

L’élimination directe des cellules B ou l’inhibition des agents de survie des cellules B conduisant à une déplétion des cellules B a été l’option biologique la plus largement utilisée et la plus logique dans le LED .

L’atacicept est une protéine de fusion recombinante entièrement humaine qui bloque l’activité du ligand inducteur de prolifération A (APRIL) et du stimulateur des lymphocytes B (BLyS) – facteurs d’activation des cellules B, qui, selon certaines études, ont la propriété de prévenir les poussées et de réduire l’activité de la maladie. Cependant, une étude plus approfondie est nécessaire pour démontrer son efficacité et son profil de sécurité. Le belimumab est un IgG1 monoclonal humain qui se lie à BLyS, une importante protéine stimulatrice des cellules B (également connue sous le nom de BAFF, B cell activating factor). L’efficacité du belimumab dans la réduction de l’activité de la maladie et dans la prévention des poussées a été adéquatement démontrée dans les essais cliniques A Study of Belimumab in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus (BLISS-76 ET BLISS-52). Il s’est avéré encore plus bénéfique dans le lupus séropositif modéré-sévère (maladie principalement musculo-squelettique et cutanée).

Un anticorps monoclonal IgG2/IgG4 entièrement humanisé contre C5, qui a fait l’objet d’un essai de phase 1, est l’éculizumab. Au Royaume-Uni, le seul agent biologique approuvé pour le LED est le belimumab, et des études supplémentaires sont nécessaires. Quelques approches comme le blocage du récepteur Fc Gamma II et du ligand CD40 sont à différents niveaux de développement mais, n’ont pas encore été approuvées pour le LED.
Le rituximab agit contre le CD20 à la surface des cellules pré-B qui se transforment en cellules B mémoire. Il s’agit d’un anticorps monoclonal chimérique humain/souris. Cette liaison entraîne l’apoptose des cellules B et n’empêche pas la régénération des cellules souches. Ses propriétés ont été amplement démontrées dans la réduction de l’activité de la maladie dans le lupus de gravité modérée à sévère dans les cas réfractaires non rénaux, en plus de son rôle dans la réduction des doses de stéroïdes. Dans de nombreuses études ouvertes, le rituximab a montré son efficacité dans l’arthrite, la fatigue, la maladie rénale, la sérosite et l’atteinte cutanée du LED. Il est sûr et bien toléré, que ce soit en tant qu’agent unique ou en association avec le cyclophosphamide.

Un autre anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène CD20, l’ofatumumab (contrairement au rituximab, il est entièrement humanisé), a été démontré dans des études de cas comme étant efficace dans le traitement du LED. Il promet d’être un traitement utile pour les patients atteints de LED qui ne peuvent pas tolérer le rituximab. Des agents bloquant l’IFN-ɑ comme l’anifrolumab, le rontalizumab et le sifalizumab sont en cours d’évaluation pour le traitement du LED. Des essais préliminaires ont montré une première promesse avec le sifalizumab et l’anifrolumab chez les patients présentant une signature IFN-ɑ élevée. Le rontalizumab a été évalué dans un essai randomisé de phase II et n’était pas assez efficace dans son résultat primaire.

Le tocilizumab, bloqueur des récepteurs de l’interleukine-6 (IL-6), les bloqueurs du TNF-ɑ et l’abatacept (il bloque la liaison entre les cellules T et les cellules présentatrices d’antigènes) sont d’autres anticorps monoclonaux qui se sont avérés avoir un certain bénéfice dans de petites populations.

Rémission

Treat to Target for SLE est une initiative internationale établie pour donner des recommandations pour traiter chaque patient en fonction d’une cible unique. Cette approche inédite contribue à l’amélioration de la prise en charge clinique de la maladie, pour laquelle la mesure des résultats et des options thérapeutiques doit être rendue disponible. L’une des cibles était « la rémission des symptômes systémiques et des manifestations organiques ». Le traitement du LED est orienté vers le traitement de la maladie active pour l’amener à un état de faible activité et finalement de rémission avec le traitement, et le but ultime est d’amener le patient à rester en rémission même sans traitement. Dans le LED, les études sur la rémission ont utilisé différents termes pour définir la rémission, notamment l’absence d’activité sérologique et clinique, l’état cliniquement quiescent mais sérologiquement actif, et le fait que l’état ait été atteint sous ou hors traitement.

Définitions de la rémission dans le LED (DORIS), un vaste groupe de travail international, a publié huit déclarations clés et trois principes pour définir la rémission en raison d’un manque de consensus dans sa définition. L’objectif est d’harmoniser les efforts dans la recherche. Selon ce consensus de 2017, la rémission est définie comme l’absence clinique de la maladie, donnée par l’absence d’activité de la maladie dans un test de laboratoire clinique et d’organe, en ignorant le complément sérique et les anticorps anti-dsDNA. L’absence ou la présence de traitement doit être mentionnée lors de la définition de la rémission.