Objectifs d’apprentissage

– Comprendre les différences biologiques et cliniques entre le cancer du côlon gauche et droit;

– Identifier les thérapies appropriées pour les patients atteints de cancer du côlon métastatique en fonction du site tumoral primaire et du profil moléculaire.

Introduction

Les cancers provenant de différentes régions du colorectum sont cliniquement et moléculairement distincts1-5. Les tumeurs du côté droit, qui comprennent celles du cæcum, du côlon ascendant et des deux tiers proximaux du côlon transverse, naissent embryologiquement de l’intestin moyen. Les tumeurs gauches, qui comprennent celles du tiers distal du côlon transverse, du côlon descendant, du côlon sigmoïde et du rectum, proviennent de l’intestin postérieur. Les cancers du côté droit et du côté gauche sont généralement définis comme étant respectivement proximaux et distaux par rapport à la flexure splénique. Les systèmes de soutien vasculaire sont également uniques en fonction de la localisation, les côtés gauche et droit du côlon étant respectivement soutenus par les artères mésentériques inférieures et supérieures. Les cancers colorectaux (CCR) gauches et droits diffèrent considérablement en termes d’expression génétique, de mutations de l’ADN et de profil de méthylation.5 Cliniquement, les CCR gauches et droits diffèrent en termes de tendances épidémiologiques et de résultats. Environ deux tiers des cancers du côlon sporadiques sont gauches et présentent les altérations traditionnelles de Vogelgram6, tandis qu’un tiers sont droits et suivent des voies carcinogènes différentes. En outre, les personnes présentant les altérations génétiques germinales motrices des syndromes héréditaires ont une propension à développer des tumeurs droites. Le site de la tumeur primaire a été corrélé à la survie en fonction du stade, ainsi qu’à la réponse aux agents ciblés chez les patients atteints de maladie métastatique.7 Outre la mutation RAS et le statut d’instabilité des microsatellites (MSI), le site de la tumeur a récemment été intégré aux directives du National Comprehensive Cancer Network8 pour la prise de décisions thérapeutiques. Il est important de noter que des preuves émergentes suggèrent que le CCR représente un continuum biologique,9 plutôt qu’une dichotomie définie par des repères anatomiques ou embryonnaires.10

Paysage génétique et moléculaire selon la localisation de la tumeur

Les CCR gauches et droits présentent des profils uniques aux niveaux génétique, épigénétique, transcriptomique et protéomique, ainsi que des différences au sein du microbiome. Bien que certaines altérations soient communes à la majorité des CCR, telles que les mutations APC et les aberrations de la voie WNT, au moins 1300 gènes ont été identifiés avec des profils d’expression distincts dans les CCR gauches et droits.3 Les données de l’Atlas du génome du cancer montrent que les tumeurs droites présentent un génotype hypermuté qui est largement diploïde et dans lequel la MSI est relativement répandue,2 alors que les tumeurs gauches présentent plus fréquemment une perte d’hétérozygotie et une instabilité chromosomique.11,12 Les tumeurs gauches sont enrichies en mutations KRAS, en amplifications EGFR/HER2 et en expression élevée d’amphireguline et d’épireguline.5,13 Inversement, les tumeurs droites sont enrichies en mutations BRAF, PI3KCA et TGFBR2.14 Les différences de méthylation de l’ADN entre les CCR du côté gauche et du côté droit ont été bien documentées ; en particulier, le phénotype méthylateur des îlots CpG (CIMP), ou hyperméthylation de l’ADN dans un ensemble unique de régions génétiques qui restent non méthylées dans les tumeurs non-CIMP, est plus répandu dans les CCR du côté droit. En outre, les tumeurs droites sont caractérisées par plusieurs facteurs de mauvais pronostic, notamment la signature de la voie dentelée et l’histologie mucineuse et indifférenciée. La distribution des sous-types moléculaires consensus (CMS) diffère dans le côlon et le rectum, avec une plus grande proportion de tumeurs CMS1 (immunitaire/MSI) et CMS3 (métabolique) dans le côté droit du côlon, et une plus grande proportion de tumeurs CMS2 (canonique) et CMS4 (mésenchymateuse) dans le côté gauche du côlon15. Des différences au sein du microbiome entre les sous-sites ont été illustrées, avec Fusobacterium, Escherichia-Shigella et Leptotrichia plus abondants dans les tumeurs du côté gauche, et Prevotella, Peptostreptococcus et Selenomonas plus répandus dans les tumeurs du côté droit.16

Les interactions entre le sous-site tumoral, le profil moléculaire et les résultats continuent d’être explorées. Par exemple, dans le cancer du côlon de stade III, il a été démontré que l’avantage pronostique favorable du statut de réparation déficiente des mésappariements (dMMR) est limité aux patients ayant des tumeurs droites9,17 ; les patients ayant des tumeurs dMMR gauches ont une survie sans maladie (DFS)17 et une survie globale (OS)9 moins bonnes que les patients ayant des cancers dMMR droits. De plus, la présence d’une mutation de KRAS a été associée à une moins bonne survie globale dans le cas d’un cancer du côlon gauche (hazard ratio , 1,98 ; IC à 95 %, 1,49-2,63 ; P<.0001) que dans le cas d’un cancer du côlon droit (HR, 1,25 ; IC à 95 %, 0,97-1,60 ; P=.079) chez les patients présentant une maladie de stade III.9 Une interaction significative entre le statut KRAS et le site de la tumeur a également été démontrée chez les patients atteints de CCR métastatique.18

Cliniquement, les tumeurs proximales se présentent plus souvent à des stades plus avancés19 et sont associées à une moins bonne SG20 par rapport aux cancers distaux. Sur la base de ces différences moléculaires et cliniques, les tumeurs colorectales gauches et droites sont de plus en plus reconnues comme des cancers uniques qui peuvent répondre à des stratégies thérapeutiques différentes.

Intégrer le caractère latéral de la tumeur dans la gestion du cancer colorectal métastatique

Les patients atteints de CCR métastatique ont une meilleure SG, une meilleure survie sans progression (SSP) et un taux de mortalité plus faible si leurs tumeurs sont gauches plutôt que droites.21-23. Bien que l’effet pronostique de la localisation de la tumeur sur la maladie métastatique ait été établi, son effet prédictif sur le bénéfice d’un traitement systémique est un domaine d’investigation actif. Compte tenu des différences d’expression génique entre le CCR gauche et le CCR droit dans les voies associées à l’angiogenèse et au récepteur du facteur de croissance endothélial (EGFR) et de la pratique standard actuelle, l’attention s’est naturellement portée sur la compréhension du bénéfice différentiel du cetuximab (Erbitux, Lilly) ou du bevacizumab entre les sites tumoraux primaires.

Dans le cadre de la deuxième ligne et au-delà, les preuves suggèrent que le bénéfice du cetuximab reste limité aux patients présentant des tumeurs gauches.25,30,31 Dans une analyse rétrospective de l’essai FIRE-332, le traitement de deuxième ligne s’est avéré significativement plus efficace pour retarder le temps jusqu’à la deuxième progression chez les patients ayant des tumeurs gauches par rapport aux tumeurs droites (6,0 contre 3,8 mois ; HR, 0,61 ; P <.001), et le bénéfice était plus grand chez ceux recevant des régimes contenant du cétuximab par rapport à ceux contenant du bevacizumab. Chez les patients dont la maladie est réfractaire à la chimiothérapie standard, une analyse de l’essai de phase 3 NCIC CO.17 (Cetuximab and Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care Alone in Treating Patients With Metastatic Epidermal Growth Factor Receptor-Positive Colorectal Cancer) a montré une différence significative entre le cetuximab et les meilleurs soins de soutien dans l’amélioration de la SSP (3.6 contre 1,8 mois ; HR, 0,53 ; P <.0001) et la SG (6,8 contre 4,2 mois ; HR, 0,60 ; P=.0003) chez les patients atteints de tumeurs gauches ; cependant, aucun avantage n’a été observé chez les patients atteints de tumeurs droites.1 De même, une étude portant sur les patients ayant reçu du cetuximab en troisième ou dernière intention a montré une amélioration significative du délai d’arrêt du traitement et de la SG chez les patients atteints de cancers gauches par rapport aux cancers droits.33 Dans une petite étude portant sur des patients recevant du cetuximab ou de l’irinotécan plus cetuximab, aucun avantage clinique significatif (en termes de taux de réponse ou de SSP) n’a été observé chez les patients atteints de tumeurs droites.34 Outre les mutations RAS, le statut du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) est apparu comme un marqueur prédictif non seulement du bénéfice d’un traitement dirigé par HER2, tel que le trastuzumab, le lapatinib (Tykerb, Novartis) ou le pertuzumab (Perjeta, Genentech), mais aussi de l’absence de bénéfice d’un traitement anti-EGFR. Dans une étude portant sur des patientes atteintes de tumeurs RAS/BRAF de type sauvage, l’administration d’un traitement anti-EGFR en deuxième ligne a été associée à une SSP inférieure chez celles qui avaient des tumeurs HER2-amplifiées par rapport à celles qui avaient des tumeurs non HER2-amplifiées35.

Contrairement aux données relatives au traitement à base d’EGFR, la plupart des preuves soutiennent un bénéfice clinique avec l’ajout du bevacizumab à la chimiothérapie qui est indépendant du site tumoral primaire.36,37 Quelques études ont suggéré un bénéfice préférentiel pour certains sous-sites38 ou pour les tumeurs du côté gauche,39,40 mais ces données doivent encore être confirmées par des études supplémentaires.

Notre compréhension de l’influence de la localisation de la tumeur sur la réactivité à des thérapies spécifiques continue d’évoluer à mesure que le côté est inclus de manière prospective comme facteur de stratification dans les essais cliniques.

Effet de la localisation de la tumeur dans le cancer colorectal de stade précoce

Bien que les études aient donné des résultats mitigés, les données suggèrent un rôle pronostique du sous-site de la tumeur qui peut varier selon le stade dans le CCR non métastatique. Chez les patients atteints d’un CCR de stade I, le fait d’avoir une tumeur du côté droit a été associé à une DFS41, une survie spécifique au cancer et une OS42 significativement meilleures à 5 ans, bien que toutes les études n’aient pas démontré une différence significative43 (bien que dans une population avec un pronostic généralement excellent indépendamment du site de la tumeur). De même, chez les patients atteints d’une maladie de stade II, certaines études ont démontré des taux de récidive plus faibles44 et une survie supérieure chez ceux dont les tumeurs primaires étaient proximales,20,42,45 tandis que d’autres ont montré l’effet inverse de la localisation latérale sur les résultats.43,46 Dans le cas du CCR de stade III, la constatation d’une amélioration des résultats chez les patients présentant des tumeurs distales a été plus cohérente d’une étude à l’autre,20,43,46 bien qu’une étude de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) n’ait pas trouvé de différence significative dans les taux de survie spécifique au cancer et dans la SG entre les patients présentant un cancer du côlon du côté gauche et ceux du côté droit.42

On en sait moins sur l’effet prédictif de la localisation de la tumeur sur les bénéfices de la chimiothérapie adjuvante. Une étude rétrospective du CCR de stade III47 a suggéré un bénéfice de survie sélectif pour la chimiothérapie adjuvante chez les patients ayant une tumeur du côté droit et chez les femmes, mais pas chez les hommes ayant un cancer du côté gauche. Cependant, cette étude était antérieure à l’introduction de l’oxaliplatine (les patients recevaient du 5-fluorouracile/lévamisole) et aucun test d’interaction n’a été rapporté, les résultats ne peuvent donc pas être appliqués à la pratique actuelle. Une analyse plus récente de Medicare-SEER portant sur des patients atteints d’un CCR de stade II/III48 a montré que la chimiothérapie adjuvante présentait un avantage en termes de durée de vie à 5 ans pour les patients atteints de tumeurs de stade III, indépendamment du caractère latéral. Actuellement, les preuves sont insuffisantes pour soutenir l’utilisation de la localisation de la tumeur dans la prise de décision concernant la chimiothérapie pour les stades I à III du CCR.

Conclusions

Les distinctions biologiques et cliniques entre le CCR du côté droit et celui du côté gauche, et leur effet sur les résultats, sont reconnues depuis plus de 50 ans,49,50 bien qu’elles n’aient été assimilées que récemment dans la pratique clinique8 et la conception des essais. Actuellement, le sous-site tumoral influence la façon dont nous traitons les patients atteints de CCR métastatique de type sauvage RAS en première ligne, en deuxième ligne et dans les cas réfractaires ; chez ces patients, le traitement anti-EGFR profite principalement à ceux qui ont des tumeurs gauches ou distales. À l’avenir, l’utilisation de signatures moléculaires liées au caractère latéral du CCR sera importante pour la découverte de médicaments cibles efficaces et de biomarqueurs prédictifs et pronostiques cliniquement significatifs. D’autres études sont nécessaires pour déterminer comment le côté gauche par rapport au côté droit influence l’efficacité des thérapies cytotoxiques, ciblées et immunitaires, ainsi que la façon dont la localisation de la tumeur affecte le bénéfice d’une thérapie adjuvante dans les stades précoces de la maladie. Des recherches sont en cours sur l’interaction entre le sous-site tumoral et le profil moléculaire (qui comprend le statut MSI et RAS/RAF/HER2, la classification CMS et le métabolome, le microbiome et l’immunome) ainsi que sur l’interaction entre le sous-site tumoral, les caractéristiques du patient (par exemple, le sexe, l’origine ethnique) et les marqueurs germinaux et pharmacogénétiques. Bien que le côté de la tumeur soit devenu de plus en plus important dans les études translationnelles et cliniques, la diversité au sein d’un sous-site donné demeure, ce qui doit être pris en compte lors de l’interprétation des nouveaux résultats. Une approche plus complète et prospective reliant les voies spécifiques à la localisation avec le développement de médicaments et d’essais cliniques fera progresser notre compréhension et l’utilisation de la classification gauche-vs-droit dans la gestion des patients atteints de CRC.

Cas de patients

Présentation de cas n° 1

Un homme de 72 ans se présente avec un ballonnement et un inconfort abdominal, une anorexie et une fatigue. Ses antécédents médicaux sont marqués par une hypertension (bien contrôlée par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine), un diabète sucré (sans neuropathie de base) et une maladie pulmonaire obstructive chronique (sans oxygène supplémentaire). Il est indépendant dans ses activités de la vie quotidienne mais ne mène pas un style de vie très actif. Il n’a pas d’antécédents de saignement ou d’événements thromboemboliques. Sa première coloscopie révèle une masse non obstructive dans le côlon ascendant, la biopsie confirmant un adénocarcinome modérément différencié. L’antigène carcinoembryonnaire (ACE) est élevé à 328 ng/ml, et la tomodensitométrie (TDM) montre de multiples métastases hépatiques et pulmonaires. Le profil moléculaire est remarquable pour le type sauvage de RAS/BRAF, les protéines MMR intactes, et l’absence d’amplification de HER2.

Question : Lequel des traitements suivants serait considéré comme un régime approprié de première ligne ?

A. FOLFOX plus cetuximab

B. FOLFIRI plus cetuximab

C. FOLFOXIRI plus cetuximab

D. FOLFOX plus bevacizumab

E. FOLFOXIRI plus bevacizumab

Réponse : Le traitement de première ligne le plus approprié pour ce patient est FOLFOX plus bevacizumab (option D). Bien que la tumeur soit de type RAS/BRAF-wild, sur la base des données de FIRE-3, CRYSTAL et CALGB/SWOG 80405 (Cetuximab et/ou Bevacizumab combinés à une chimiothérapie combinée dans le traitement des patients atteints de cancer colorectal métastatique), entre autres essais et analyses groupées, on ne s’attendrait pas à ce qu’il tire un bénéfice clinique de l’ajout du cetuximab à la chimiothérapie. Bien que FOLFOXIRI plus bevacizumab soit une autre option approuvée pour le traitement de première ligne, elle est associée à un taux de toxicité significativement plus élevé et ne serait pas le choix le plus approprié chez ce patient plus âgé avec de multiples comorbidités, un état de performance sous-optimal et une maladie qui a peu de chances d’être convertie en résécabilité.

Présentation de cas n°2

Une femme de 53 ans se présente avec des selles sanglantes intermittentes et une anémie ferriprive. Elle n’a pas d’antécédents médicaux significatifs et maintient un bon statut de performance. Le bilan ultérieur révèle un adénocarcinome rectosigmoïde obstruant, en plus de multiples métastases hépatiques et pulmonaires subcentimétriques. Le CEA est élevé à 572 ng/mL. Le patient subit une résection de la tumeur primaire et se rétablit sans problème. Le profilage tumoral est remarquable pour le type sauvage RAS/BRAF et la stabilité des microsatellites, et le patient reçoit un traitement de première ligne avec FOLFOX plus bevacizumab. Après 10 mois de traitement, le scanner montre une progression de la maladie. Un profil moléculaire plus complet d’un échantillon frais de biopsie hépatique et d’ADN tumoral circulant confirme le statut RAS-wild-type et révèle une amplification de HER2 sans autres altérations exploitables. Le patient vous est adressé pour la suite de la prise en charge.

Question : Laquelle des options suivantes serait la moins appropriée pour ce patient ?

A. Essai clinique incluant un traitement dirigé contre le HER2

B. FOLFIRI plus bevacizumab

C. FOLFIRI plus cetuximab

D. Trastuzumab plus pertuzumab ou lapatinib

E. FOLFIRI

Réponse : L’option la moins adaptée pour ce patient serait FOLFIRI plus cetuximab (option C). Environ 5 à 10 % des patients atteints de CCR métastatique ont des tumeurs avec amplification ou surexpression HER2, qui ont une prédilection pour le côlon distal/le côté gauche du côlon. Bien que le patient ait eu une tumeur primaire du côté gauche et une maladie RAS/BRAF de type sauvage (suggérant un bénéfice de la thérapie anti-EGFR), la présence d’une amplification de HER2 prédit une résistance à la thérapie anti-EGFR et un manque de bénéfice de celle-ci. Cette présentation de cas souligne l’importance de tester le statut HER2 et de réaliser un profil moléculaire complet lors du diagnostic initial de la maladie métastatique pour guider la première ligne et les lignes de traitement ultérieures.

Disclosure

Le Dr Hanna n’a pas de divulgations financières pertinentes. Le Dr Lenz a siégé aux conseils consultatifs de Merck KGaA et Genentech et a donné des conférences pour Merck KGaA.

1. Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Localisation du cancer du côlon (côté droit versus côté gauche) en tant que facteur pronostique et prédicteur du bénéfice du cetuximab dans le NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.

2. Cancer Genome Atlas N ; Cancer Genome Atlas Network. Caractérisation moléculaire complète du cancer humain du côlon et du rectum. Nature. 2012;487(7407):330-337.

3. Glebov OK, Rodriguez LM, Nakahara K, et al. Distinguer le côlon droit du côlon gauche par le modèle d’expression génétique. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12(8):755-762.

4. Koestler DC, Li J, Baron JA, et al. Distinct patterns of DNA methylation in conventional adenomas involving the right and left colon. Mod Pathol. 2014;27(1):145-155.

5. Missiaglia E, Jacobs B, D’Ario G, et al. Les cancers du côlon distaux et proximaux diffèrent en termes de caractéristiques moléculaires, pathologiques et cliniques. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.

6. Fearon ER, Vogelstein B. Un modèle génétique pour la tumorigenèse colorectale. Cell. 1990;61(5):759-767.

7. Tejpar S, Shen L, Wang X, Schilsky RL. Integrating biomarkers in colorectal cancer trials in the West and China. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(9):553-560.

8. National Comprehensive Cancer Network. Directives de pratique clinique du NCCN en oncologie. Cancer du côlon. v.1.2020. Mis à jour le 19 décembre 2019. Consulté le 13 février 2020. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls.

9. Sinicrope FA, Mahoney MR, Yoon HH, et al ; Alliance for Clinical Trials in Oncology. Analyse des marqueurs moléculaires par site tumoral anatomique dans les carcinomes du côlon de stade III de l’essai de chimiothérapie adjuvante NCCTG N0147 (Alliance). Clin Cancer Res. 2015;21(23):5294-5304.

10. Yamauchi M, Morikawa T, Kuchiba A, et al. L’évaluation des caractéristiques moléculaires du cancer colorectal le long des sous-sites intestinaux remet en question la conception de la dichotomie distincte du colorectum proximal versus distal. Gut. 2012;61(6):847-854.

11. Bufill JA. Cancer colorectal : preuves pour des catégories génétiques distinctes basées sur la localisation proximale ou distale de la tumeur. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.

12. Distler P, Holt PR. Les néoplasmes du côlon du côté droit et du côté gauche sont-ils des tumeurs distinctes ? Dig Dis. 1997;15(4-5):302-311.

13. LaPointe LC, Dunne R, Brown GS, et al. Carte de l’expression différentielle des transcriptions dans le gros intestin humain normal. Physiol Genomics. 2008;33(1):50-64.

14. Mouradov D, Sloggett C, Jorissen RN, et al. Les lignées cellulaires du cancer colorectal sont des modèles représentatifs des principaux sous-types moléculaires du cancer primaire. Cancer Res. 2014;74(12):3238-3247.

15. Lee MS, Menter DG, Kopetz S. Biologie du cancer du côlon droit versus gauche : intégration des sous-types moléculaires consensuels. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(3):411-419.

16. Gao R, Kong C, Huang L, et al. Signature du microbiote associé à la muqueuse dans le cancer colorectal. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36(11):2073-2083.

17. Sinicrope FA, Mahoney MR, Smyrk TC, et al. Impact pronostique de la réparation déficiente des mésappariements de l’ADN chez les patients atteints de cancer du côlon de stade III d’un essai randomisé de chimiothérapie adjuvante à base de FOLFOX. J Clin Oncol. 2013;31(29):
3664-3672.

18. von Einem JC, Heinemann V, von Weikersthal LF, et al. Les tumeurs primaires gauches sont associées à un pronostic favorable chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique de type sauvage KRAS codon 12/13 traités par cetuximab plus chimiothérapie : une analyse de l’essai AIO KRK-0104. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(9):1607-1614.

19. Nawa T, Kato J, Kawamoto H, et al. Différences entre le cancer du côlon du côté droit et du côté gauche dans les caractéristiques des patients, la morphologie du cancer et l’histologie. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(3):418-423.

20. Weiss JM, Pfau PR, O’Connor ES, et al. Mortalité par stade pour le cancer du côlon du côté droit par rapport au côté gauche : analyse de la surveillance, de l’épidémiologie et des résultats finaux – données de Medicare. J Clin Oncol. 2011;29(33):4401-4409.

21. Loupakis F, Yang D, Yau L, et al. La localisation de la tumeur primaire comme facteur pronostique dans le cancer colorectal métastatique. J Natl Cancer Inst. 2015;107(3):dju427.

22. Modest DP, Schulz C, von Weikersthal LF, et al. L’issue des patients atteints de cancer colorectal métastatique dépend du site de la tumeur primaire (intestin moyen vs intestin postérieur) : analyse de l’essai FIRE1 (FuFIRI ou mIROX comme traitement de première ligne). Médicaments anticancéreux. 2014;25(2):212-218.

23. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K, et al. Survie pronostique associée au cancer du côlon du côté gauche par rapport au côté droit : une revue systématique et une méta-analyse. JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.

24. Oikonomou E, Koustas E, Goulielmaki M, Pintzas A. Oncogènes BRAF vs RAS : les mutations d’une même voie sont-elles égales ? Signalisation différentielle et implications thérapeutiques. Oncotarget. 2014;5(23):11752-11777.

25. Arnold D, Lueza B, Douillard JY, et al. Valeur pronostique et prédictive du côté de la tumeur primaire chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique de type RAS sauvage traités par chimiothérapie et anticorps dirigés contre l’EGFR dans six essais randomisés. Ann Oncol. 2017;28(8):1713-1729.

26. Holch JW, Ricard I, Stintzing S, Modest DP, Heinemann V. La pertinence de la localisation de la tumeur primaire chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique : une méta-analyse des essais cliniques de première ligne. Eur J Cancer. 2017;70:87-98.

27. Sunakawa Y, Ichikawa W, Tsuji A, et al. Impact pronostique de la localisation de la tumeur primaire sur les résultats cliniques du cancer colorectal métastatique traité par cetuximab plus chimiothérapie à base d’oxaliplatine : une analyse de sous-groupe des essais JACCRO CC-05/06. Clinique du cancer colorectal. 2017;16(3):e171-e180.

28. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Pertinence pronostique et prédictive de la localisation de la tumeur primaire chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique de type RAS sauvage : analyses rétrospectives des essais CRYSTAL et FIRE-3. JAMA Oncol. 2017;3(2):194-201.

29. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. Primary tumor sidedness has an impact on prognosis and treatment outcome in metastatic colorectal cancer : results from two randomized first-line panitumumab studies. Ann Oncol. 2017;28(8):1862-1868.

30. Kim D, Kim SY, Lee JS, et al. La localisation de la tumeur primaire prédit un mauvais résultat clinique avec le cetuximab dans le cancer colorectal métastatique de type RAS sauvage. BMC Gastroenterol. 2017;17(1):121.

31. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. Effet de la localisation de la tumeur primaire sur les résultats du traitement de deuxième ligne ou plus tard chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique de type RAS sauvage et toutes les lignes de traitement chez les patients présentant des mutations RAS dans quatre études randomisées sur le panitumumab. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(3):170-178.

32. Modest DP, Stintzing S, von Weikersthal LF, et al. Exploration de l’effet du côté de la tumeur primaire sur l’efficacité thérapeutique à travers les lignes de traitement chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique : analyse de FIRE-3 (AIOKRK0306). Oncotarget. 2017;8(62):105749-105760.

33. Chen KH, Shao YY, Chen HM, et al. Le site tumoral primaire est un prédicteur utile de l’efficacité du cetuximab dans le traitement de troisième ligne ou de sauvetage du cancer colorectal métastatique de type sauvage KRAS (exon 2 non mutant) : une étude de cohorte à l’échelle nationale. BMC Cancer. 2016;16:327.

34. Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Localisation de la tumeur primaire et bénéfice des anticorps monoclonaux anti-récepteurs du facteur de croissance épidermique chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique de type RAS et BRAF sauvage. Oncologue. 2016;21(8):988-994.

35. Raghav KP, Overman MJ, Yu R, et al. L’amplification de HER2 comme biomarqueur prédictif négatif pour le traitement par anticorps anti-récepteur du facteur de croissance épidermique dans le cancer colorectal métastatique . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).

36. Price TJ, Beeke C, Ullah S, et al. Le site primaire du cancer colorectal a-t-il un impact sur les résultats des patients atteints de maladie métastatique ? Cancer. 2015;121(6):830-835.

37. Wong HL, Lee B, Field K, et al. Impact du site tumoral primaire sur l’efficacité du bevacizumab dans le cancer colorectal métastatique. Clin Colorectal Cancer. 2016;15(2):e9-e15.

38. Boisen MK, Johansen JS, Dehlendorff C, et al. Localisation de la tumeur primaire et efficacité du bevacizumab chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique. Ann Oncol. 2013;24(10):2554-2559.

39. He WZ, Liao FX, Jiang C, et al. La localisation de la tumeur primaire comme facteur prédictif de l’efficacité du bevacizumab en première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique. J Cancer. 2017;8(3):388-394.

40. Jordan F, Grundmann N, Schenkirsch G, et al. Impact de la localisation de la tumeur primaire sur l’efficacité du bevacizumab dans le cancer colorectal métastatique. Anticancer Res. 2018;38(9):5539-5546.

41. Moritani K, Hasegawa H, Okabayashi K, Ishii Y, Endo T, Kitagawa Y. Différence dans le taux de récidive entre le cancer du côlon du côté droit et du côté gauche : une expérience de 17 ans dans une seule institution. Surg Today. 2014;44(9):1685-1691.

42. Warschkow R, Sulz MC, Marti L, et al. Meilleure survie chez les patients atteints de cancer du côlon de stade I – III du côté droit par rapport au côté gauche. BMC Cancer. 2016;16:554.

43. Cai X, Gu D, Chen M, et al. L’effet de la localisation de la tumeur primaire sur la survie des patients atteints de cancer colorectal après une chirurgie radicale. Int J Med Sci. 2018;15(14):1640-1647.

44. Kang SI, Kim DW, Kwak Y, et al. Les implications pronostiques de la localisation de la tumeur primaire sur la récidive dans le cancer colorectal de stade précoce sans facteurs de risque associés. Int J Colorectal Dis. 2018;33(6):719-726.

45. Gervaz P, Bouzourene H, Cerottini JP, et al. Cancer colorectal Dukes B : catégories génétiques et résultats cliniques distincts en fonction de la localisation proximale ou distale de la tumeur. Dis Colon Rectum. 2001;44(3):364-372.

46. Narayanan S, Gabriel E, Attwood K, Boland P, Nurkin S. Association of clinicopathologic and molecular markers on stage-specific survival of right versus left colon cancer. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(4):e671-e678.

47. Elsaleh H, Joseph D, Grieu F, Zeps N, Spry N, Iacopetta B. Association of tumour site and sex with survival benefit from adjuvant chemotherapy in colorectal cancer. Lancet. 2000;355(9217):1745-1750.

48. Weiss JM, Schumacher J, Allen GO, et al. Chimiothérapie adjuvante pour le cancer du côlon de stade II à droite et à gauche : analyse des données SEER-Medicare. Ann Surg Oncol. 2014;21(6):1781-1791.

49. Delattre O, Olschwang S, Law DJ, et al. Altérations génétiques multiples dans le cancer colorectal distal et proximal. Lancet. 1989;2(8659):353-356.

50. Spratt JSSH Jr, Spjut HJ. Prévalence et pronostic des variables cliniques et pathologiques individuelles associées au carcinome colorectal. Cancer. 1967;20(11):1976-1985.