Cibler la voie de signalisation Wnt dans le cancer : perspectives et périls

La voie Wnt – une arme à double tranchant

L’une des caractéristiques les plus fascinantes des organismes multicellulaires est la communication précise et étroitement contrôlée entre les cellules, nécessaire au développement, à la coordination et au fonctionnement des organes individuels et du corps dans son ensemble. Pour communiquer, les cellules utilisent des signaux chimiques qui, lorsqu’ils sont reçus par les cellules réceptrices, déclenchent des voies de signalisation intracellulaires définies afin de relayer l’information et de fournir la réponse adéquate aux stimuli externes. Cela permet au corps de coordonner la structuration et le développement des organes au cours de l’embryogenèse, de maintenir l’organisme en homéostasie et de répondre aux stress et aux intrants externes, et de se régénérer après une blessure. Au niveau cellulaire, une cascade de signalisation est initiée par des ligands sécrétés (par exemple, des hormones, des cytokines, des neurotransmetteurs, des facteurs de croissance) produits par une cellule, qui se lient ensuite à un récepteur sur une autre cellule. Dans la plupart des cas, les récepteurs sont situés à la surface des cellules, et le signal est ensuite relayé par des composants intracellulaires de la voie, appelés transducteurs et seconds messagers, ce qui entraîne l’effet cellulaire correspondant, par exemple la transcription d’un gène cible ou la modification d’une activité enzymatique .

La voie Wnt est l’une des cascades de signalisation les plus importantes dans les premiers événements du développement embryonnaire, où elle contrôle la prolifération et la différenciation cellulaires . À ce jour, la signalisation Wnt n’est pas encore totalement comprise. Cela s’explique principalement par le fait qu’elle est composée d’un réseau complexe comprenant un total de dix récepteurs Frizzled (FZD), homologues de RCPG, trois tyrosine kinases transmembranaires Ryk, ROR et PTK7, la tyrosine kinase du muscle squelettique (MuSK), les corécepteurs LRP5/6 et 19 ligands Wnt glycolipoprotéiques. Il existe un haut degré de promiscuité dans les interactions ligand-récepteur, bien que certains Wnt aient des affinités plus élevées avec certains récepteurs et corécepteurs FZD . Pour compliquer encore les choses, il existe en outre des antagonistes sécrétés tels que les protéines sécrétées liées à la FZD (Sfrp1, 2, 4 et 5), le facteur inhibiteur de Wnt (Wif) et Dickkopf 1 (Dkk1) réduisant l’activité de signalisation, et les agonistes R-spondine 1 à 4 potentialisant la signalisation Wnt par l’intermédiaire de leurs récepteurs Lgr4, 5 et 6 .

La signalisation Wnt est généralement divisée en trois branches distinctes : la voie canonique β-caténine/TCF, la voie de la polarité cellulaire planaire (PCP) et la voie Ca2+. Alors que certains ligands sont attribués à une branche distincte, d’autres sont compétents pour initier la signalisation dans plusieurs branches, en fonction de la combinaison récepteur-ligand. Il a également été démontré que, dans certaines circonstances, la branche β-caténine et la branche PCP s’antagonisent l’une l’autre .

La branche de loin la plus étudiée est la voie canonique β-caténine/TCF. Elle est caractérisée par l’accumulation de la protéine cytoplasmique β-caténine lors de l’initiation de la voie. Elle se transloque ensuite dans le noyau pour se lier aux facteurs de transcription de la famille TCF, ce qui entraîne l’expression de gènes spécifiques. Le programme transcriptionnel dépendant de Wnt dans le noyau – d’une manière qui rappelle la complexité à la surface de la cellule – est à nouveau contrôlé de manière diversifiée. Il a été démontré que, selon les co-activateurs que la β-caténine recrute, elle va soit réguler à la hausse les gènes responsables de l’auto-renouvellement et de la prolifération (par le biais, par exemple, de la liaison de la β-caténine à CBP), soit conduire à la régulation à la hausse des gènes impliqués dans la différenciation (liaison à p300) . En l’absence de ligands Wnt, un complexe spécifique contenant Axin, APC, CK1 et GSK3β phosphoryle la β-caténine, la ciblant pour sa dégradation. Dans les tissus adultes, la signalisation Wnt est principalement silencieuse à l’exception des cellules souches, où la voie régule les processus de reconstitution et de régénération, par exemple dans la crypte intestinale , les cellules souches hématopoïétiques et les os . Ce rôle vital de la voie Wnt dans le maintien de la santé des tissus, comme l’un des bords de l’épée, s’oppose fortement à l’autre bord, qui est le rôle clé de la voie dans la maladie. Si elle n’est pas tenue en échec, la signalisation aberrante de Wnt peut conduire à une prolifération cellulaire incontrôlée et au cancer .

Contrairement à la signalisation canonique, la β-caténine ne fait pas partie des voies PCP et Ca2+. La voie PCP, impliquant des petites GTPases et la JUN-N-terminal kinase, contrôle la polarité cellulaire, le remodelage du cytosquelette, la migration cellulaire directionnelle et la transcription dépendante de c-Jun. La branche de signalisation du Ca2+ conduit à l’activation de la phospholipase C (PKC) suivie de l’ouverture des réserves intracellulaires de Ca2+, ce qui entraîne à son tour l’activation d’effecteurs en aval tels que les facteurs de transcription NFAT et CREB, contrôlant également la migration et la survie des cellules. Comme ces deux branches impliquent des modifications du cytosquelette et la migration cellulaire, il n’est pas surprenant qu’elles aient été associées à l’invasion cellulaire et aux métastases dans le cancer .

Les cancers dépendant de la signalisation Wnt peuvent être divisés en deux catégories : ceux qui abritent des mutations dans les composants de la voie, et ceux qui présentent une dérégulation de la signalisation Wnt en raison d’une régulation ascendante ou descendante, d’origine épigénétique, des niveaux d’expression des composants de la voie. L’exemple le plus célèbre de mutations de la voie est celui du suppresseur de la voie Wnt, APC. Elle a été associée pour la première fois à des patients atteints de polypose adénomateuse familiale (PAF) et se retrouve dans >80% des carcinomes colorectaux .

Les analyses immunohistologiques de tissus de patients colorectaux montrent que la relocalisation de la β-caténine est un signe typique de l’activation de la voie canonique. En effet, la perte de β-caténine membranaire (où elle joue des fonctions indépendantes de Wnt) est significativement associée à un mauvais pronostic lorsqu’on utilise la survie globale comme critère d’évaluation, comme le montre une étude portant sur 720 échantillons de patients colorectaux . D’autres rapports ont démontré que la perte de β-caténine membranaire est particulièrement proéminente dans le front invasif du cancer colorectal et que la localisation membranaire en général et dans le front invasif en particulier sont tous deux des marqueurs pronostiques d’une plus longue survie sans maladie , tandis qu’une accumulation nucléaire élevée dans le cancer colorectal a été associée à une plus mauvaise survie sans maladie et globale et à une probabilité plus élevée de développer des métastases ganglionnaires .

L’expression de FZD a également été analysée dans diverses études (revue par ). Comme on pouvait s’y attendre, les tissus tumoraux présentent une augmentation de l’expression du récepteur FZD par rapport aux tissus sains. L’expression est encore plus forte vers les stades ultérieurs du développement du cancer. Par exemple, dans le cancer de l’estomac, l’expression élevée de FZD7 est significativement corrélée à l’invasion tumorale, aux métastases et au stade avancé du cancer. Dans une analyse de la survie à 5 ans, les patients avec une forte expression de FZD7 avaient un taux de survie de 30,3% (survie médiane de 23,5 mois) contre 65,4% chez les patients avec une expression faible ou nulle de FZD7 (survie médiane de 77 mois) .

L’analyse des marqueurs individuels de la voie Wnt, tels que certains ligands et récepteurs, est un outil utile pour les cliniciens pour prédire le pronostic et pour les chercheurs pour déterminer les mécanismes moléculaires derrière la tumeur. Cependant, cette analyse ne permet souvent pas de découvrir l’ensemble du tableau. Un regard plus large sur le transcriptome du cancer de l’ensemble de la voie et de ses nombreux gènes cibles est plus approprié à cet égard, comme nous l’avons récemment fait pour le cancer du sein. Une analyse exhaustive des bases de données TCGA et GTex a révélé que ce n’est pas la régulation positive d’un seul gène qui est responsable de la signalisation aberrante chez les patients, mais plutôt la dérégulation épigénétique de l’ensemble du système Wnt. Cette dérégulation généralisée est à l’origine de la suractivation constante des voies conduisant à une prolifération incontrôlée des cellules cancéreuses chez les patientes atteintes d’un cancer du sein. L’analyse de corrélation de réseau nous a en outre permis de mettre en évidence les nœuds de signalisation au sein de la voie Wnt, qui émergent comme de nouvelles cibles médicamenteuses et biomarqueurs prometteurs dans les études cliniques et les traitements de médecine personnalisée .

Stemness et résistance à la thérapie dans les cancers dépendants de Wnt

Outre son implication dans la tumorogenèse et la prolifération cellulaire, la voie Wnt contribue à la chimiorésistance et à la propagation des cellules souches cancéreuses (CSC), les deux facteurs finalement responsables de la récidive tumorale après la thérapie, des métastases et de la faible survie des patients . Les CSC sont une sous-population de cellules cancéreuses ; comme les cellules souches normales, elles peuvent s’auto-renouveler ou se différencier. Lorsqu’elle est activée dans les CSC, la voie Wnt régule à la hausse la transcription des gènes nécessaires à la prolifération (tels que c-myc), au cycle cellulaire (tels que cyclin-D), à l’anti-apoptose (par exemple, survivine), au passage à la glycolyse aérobie (PDK1, MCT-1), à l’invasion et aux métastases (SLUG, MMP). Le rôle de la signalisation Wnt active dans la chimiorésistance et la radio-résistance est lié à la survie des CSC : étant relativement dormants, ils peuvent mieux résister à la thérapie pour repeupler la tumeur rétrécie, ce qui entraîne une récidive tumorale. Il existe également un autre mécanisme d’implication de la voie Wnt dans la chimiorésistance du cancer, médié par la mal nommée protéine 1 de résistance aux médicaments (MDR1, également connue sous le nom d’ABCB1 ou de glycoprotéine P). Il a été démontré pour la première fois dans le cancer colorectal précoce que MDR1 est un gène cible de la voie Wnt/β-caténine/TCF4, et que l’activation de cette voie entraîne une augmentation des niveaux de MDR1, une augmentation de l’efflux de médicaments et une résistance aux médicaments. De même, on a constaté que l’expression accrue de MDR1 était médiée par FZD1 dans le neuroblastome, et une corrélation significative entre les niveaux d’expression de FZD1 et de MDR1 a été trouvée chez les patients en rechute après chimiothérapie. D’autres pompes à médicaments impliquées dans la chimiorésistance, ABCG2 (BCRP) et MRP2, se sont également révélées être induites par la voie Wnt. Enfin, une autre contribution de la signalisation Wnt à la résistance aux médicaments est médiée par le gène de réparation de l’ADN O6-méthylguanin-DNA-méthyltransférase (MGMT) dans les CSC. MGMT répare spécifiquement l’ADN alkylé et, par conséquent, la régulation à la hausse de la protéine entraîne l’inefficacité des agents alkylants de l’ADN et des inhibiteurs de la PARP .

La signalisation Wnt joue plusieurs rôles dans la radiorésistance des tumeurs. Tout d’abord, la radiothérapie induit une régulation à la hausse d’un panel de facteurs de croissance, dont les Wnt, à la fois dans la tumeur et dans le stroma environnant, ce qui conduit à un enrichissement de la population de CSC . Deuxièmement, la voie Wnt peut protéger directement contre les dommages à l’ADN induits par l’irradiation en favorisant l’expression de l’ADN ligase 4 (LIG4) dans les cellules cancéreuses colorectales. En outre, la protéine modificatrice d’histone high-mobility group box 1 (HMGB1) impliquée dans le remodelage de la chromatine et la réparation de l’ADN peut être induite par la signalisation Wnt/TCF4 ; il a été constaté que le blocage de HMGB1 dans les cellules de carcinome épidermoïde œsophagien supprime la radiorésistance dépendante de Wnt1 .

Cibler la voie Wnt est donc bénéfique à plusieurs niveaux : inhibition de la croissance et de la survie de la tumeur avec des effets minimes sur les cellules somatiques, inhibition du maintien des CSC (et donc, de la rechute de la tumeur), et prévention du développement de la résistance de la tumeur à la chimio et à la radiothérapie. Les inhibiteurs de la voie Wnt font donc l’objet d’une forte demande thérapeutique, et des plateformes dédiées à la recherche et au développement de tels inhibiteurs sont nécessaires. Bien qu’aucun médicament ciblant Wnt n’ait encore atteint le marché, certains sont en phase de développement préclinique et clinique précoce.

Inhibiteurs de Wnt en développement clinique

Les rôles pathologiques et physiologiques de la signalisation Wnt, ainsi que la complexité de cette voie avec ses nombreuses sous-branches utilisées dans différents types de cellules, sous-tendent les difficultés pratiques à trouver des agents ciblant Wnt qui soient thérapeutiquement pertinents. Le nombre total d’inhibiteurs de la voie Wnt actifs in vitro est d’environ cinquante , beaucoup d’entre eux ayant atteint différents stades de développement préclinique, mais jusqu’à présent, seuls quelques-uns ont atteint les premières phases des essais cliniques.

La figure 1 montre les agents anti-Wnt qui ont atteint les essais cliniques. On peut constater que ces agents ciblent la voie aux niveaux où elle diverge en plusieurs sous-voies (à l’exception peut-être des médicaments ciblant la Porcupine, mais voir ci-dessous). Une telle diversification en sous-voies peut être trouvée au niveau de la membrane plasmique, ainsi que dans le noyau ; en revanche, les événements dans le cytoplasme sont peu diversifiés et sont plutôt communs à tous les sous-types de signalisation Wnt. Pour qu’un candidat médicament soit sélectionné pour des études cliniques, nous considérons qu’il est essentiel qu’il agisse sur les sous-types de signalisation Wnt actifs spécifiquement dans les tissus pathologiques, au lieu d’affecter tous les sous-types de signalisation Wnt. En effet, les inhibiteurs pan-Wnt ne parviennent pas à montrer des profils de sécurité acceptables aux niveaux précliniques et ne peuvent pas progresser davantage, comme l’illustrent les tentatives de développement d’inhibiteurs de la tankyrase ou de Dickkopf-1 comme produit biologique pour bloquer la voie Wnt .

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Vantictumab, ipafricept et rosmantuzumab

Le seul agent ciblant directement les DZF qui soit entré en développement clinique est un anticorps humanisé, le vantictumab (OMP-18R5). Développé initialement contre le domaine CRD de liaison Wnt de FZD7, il s’est avéré agir sur FZD1, 2, 5, 7 et 8 – cinq FZD sur les dix codées par le génome humain . Le profil d’activité préclinique contre un panel de cellules tumorales a motivé son entrée dans les essais cliniques de phase I (NCT01345201, NCT01973309, NCT02005315 et NCT01957007). Tous les essais sont maintenant terminés et les rapports sont disponibles pour les trois premiers. La première étude de phase Ia a mesuré les effets de l’escalade de dose après l’administration intraveineuse de doses allant de 0,5mg/kg par semaine à 2,5mg/kg une fois en 3 semaines. La principale observation a été une toxicité osseuse se manifestant par une fracture osseuse au jour 110 chez un patient. Les autres effets indésirables étaient la fatigue, les vomissements, les douleurs abdominales, la constipation, la diarrhée et les nausées de grades 1 et 2, avec une diarrhée et des vomissements de grade 3 signalés chez un patient. Pour lutter contre la toxicité osseuse, l’étude a surveillé le β-C-terminal telopeptide (β-CTX), un marqueur de la dégradation osseuse, et a pu gérer ses niveaux en administrant de l’acide zolendronique . Les deux autres études, de phase Ib sur le cancer du pancréas et du sein, utilisant le vantictumab en association avec le paclitaxel (90 g/m2) ou le nab-paclitaxel (125 g/m2), ont adopté la même stratégie pour s’attaquer à la fragilité osseuse et ont rapporté des effets indésirables similaires de grade 2 observés en phase Ia et quelques événements supplémentaires de grade 3 (neutropénie, leucopénie, douleurs pelviennes, fatigue et nausées). Les deux études ont utilisé des doses accrues de vantictumab (entre 3,5 et 14 mg/kg) et ont signalé d’autres événements de fragilité osseuse, qui ont nécessité des améliorations du schéma d’administration de l’acide zolendronique et ont entraîné un arrêt temporaire des essais en 2014 .

Des résultats similaires ont été obtenus pour l’ipafricept (OMP-54F28) – un autre produit biologique anti-Wnt d’OncoMed, représentant le domaine CRD de FZD8 fusionné à un fragment constant d’IgG1. Par son mécanisme, on peut s’attendre à ce que ce composé possède une certaine sélectivité envers un sous-ensemble de protéines Wnt, bien que sa spécificité parmi les 19 Wnt codées par le génome humain ne soit pas claire en raison du manque de données complètes sur les affinités mutuelles des protéines Wnt et FZD. Quatre essais cliniques ont été lancés pour l’ipafricept (NCT01608867, NCT02092363, NCT02069145 et NCT02050178), dont deux ont rapporté les résultats. Comme pour le vantictumab, les essais ont utilisé le schéma avec l’acide zolendronique pour contrecarrer les effets indésirables liés à l’os, apparemment avec plus de succès puisqu’une seule fracture a été enregistrée à 20 mg/kg ; la dose ciblée a été estimée à >10mg/kg. Les effets indésirables non liés aux os avec le composé comprenaient une dysgueusie de grade 1 et 2, une diminution de l’appétit, une fatigue, des spasmes musculaires, une alopécie et des vomissements et des événements de grade 3 tels qu’une anémie hypophosphatémie, une neutropénie et une perte de poids .

Enfin, Oncomed avait un autre composé anti-Wnt dans son portefeuille – l’anticorps ciblant la R-spondine 3, le rosmantuzumab (OMP-131R10). Les R-spondines sont des ligands solubles qui améliorent la transduction du signal Wnt, en particulier la branche canonique, par différents mécanismes. L’essai clinique de phase Ia/b (NCT02482441) de l’agent a démontré un ensemble d’effets indésirables similaires aux deux autres agents de la société : des doses de 2,5 à 15 mg/kg toutes les 2 semaines ont entraîné des nausées, une diminution de l’appétit, des diarrhées, des vomissements et une perte de poids de grades non spécifiés. De plus, le traitement a entraîné des changements dans les marqueurs du renouvellement des os, ce qui est quelque peu inattendu puisque la R-spondine 3 (contrairement aux R-spondines 1 et 2 qui lui sont apparentées) n’est pas connue pour être impliquée dans la formation et le maintien des os. Cela pourrait faire penser à une spécificité insuffisante du rosmantuzumab, qui est difficile à évaluer car aucun rapport préclinique n’a été publié pour cet agent.

Dans l’ensemble, on peut conclure que le vantictumab, l’ipafricept et le rosmantuzumab, des produits biologiques interférant avec la signalisation Wnt au niveau des ligands, des récepteurs et des amplificateurs extracellulaires, qui ont été conçus pour obtenir une sélectivité en ciblant différents sous-types de signalisation Wnt, ont finalement révélé une spécificité moins bonne que prévu. Les effets indésirables similaires des trois candidats médicaments dans les essais cliniques de sécurité suggèrent un effacement trop général de la voie Wnt au lieu de l’inhibition sélective du sous-type de voie actif dans la tumeur. Ces effets indésirables sont probablement à l’origine des décisions stratégiques prises à l’égard des médicaments : en 2017, Bayer a renoncé à l’octroi de licences pour le vantictumab ou l’ipafricept par Oncomed pour des « raisons stratégiques » ; le rosmantuzumab a été déclaré « incapable de fournir des preuves convaincantes d’un bénéfice clinique » . Ces décisions ont entraîné l’arrêt du développement clinique des trois candidats. Les molécules n’ayant pas dépassé les essais de sécurité, il n’a pas été possible de tirer des conclusions sur l’efficacité des composés chez l’homme.

Inhibiteurs de la Porcupine WNT974 (LKG974) et ETC-159 (ETC-1922159)

Une autre tentative cliniquement pertinente d’inhiber la signalisation Wnt aux niveaux amont est actuellement menée par deux inhibiteurs concurrents de la Porcupine, l’acyltransférase responsable de la modification post-traductionnelle de toutes les protéines Wnt. Par conception, les molécules de ce type étaient censées être des inhibiteurs pan-Wnt, empêchant à la fois la signalisation autocrine et paracrine puisque l’acylation est considérée comme une condition préalable absolue pour la sécrétion et l’activité des protéines Wnt. Cependant, comme décrit ci-dessous, les deux molécules présentent des profils de sécurité préclinique et clinique tout à fait acceptables, ce qui pourrait s’expliquer par de nouvelles connaissances sur la signalisation par les Wnt non acylés, ce qui signifie que l’inhibition de l’acylation pourrait n’affecter la voie que partiellement. Les deux concurrents de Novartis (WNT974) et du consortium D3 de l’État de Singapour (ETC-159) ont passé avec succès les études précliniques, avec une réduction significative de la charge tumorale et aucune toxicité – qu’elle soit manifeste ou au niveau de la morphologie des tissus après l’analyse de plusieurs tissus dépendant de Wnt. Dans les essais cliniques de phase I (NCT01351103 pour WNT974 et NCT02521844 pour ETC-159), tous deux ont été testés à des doses similaires – 5 à 30 mg/jour pour WNT974 et 1 à 30 mg pour ETC-159. L’étude plus représentative du WNT974, qui a recruté 94 patients en 2017, a montré qu’il induit une dysgueusie de grade 1 et 2, une diminution de l’appétit, des nausées, de la fatigue, des diarrhées, des vomissements, une hypercalcémie, une alopécie, une asthénie et une hypomagnésémie. En outre, chez un petit nombre de patients (3-4%), les effets indésirables de grade 3 et 4 comprenaient l’asthénie, la fatigue, la diminution de l’appétit et l’entérite. L’analyse des échantillons de tumeurs pour divers marqueurs a montré un profond effet inhibiteur de Wnt ; de plus, chez certains patients, le composé a été utilisé en combinaison avec le spartalizumab (un anticorps anti-PD-1), ce qui donne une perspective positive sur la combinaison potentielle de l’anti-Wnt et de l’immunothérapie. De manière surprenante, les auteurs ne signalent aucun événement ni même aucune tentative de suivi des effets sur les os, ce qui contraste avec l’essai ETC-159. Ce dernier a recruté 16 patients et l’étude a fait état de vomissements, d’anorexie, de fatigue, de dysgueusie et de constipation comme événements indésirables de grade non spécifié identifiés chez >20% des patients. Les niveaux de bêta-CTX ont été analysés et se sont avérés élevés comme prévu chez deux patients avec une perte concomitante de la densité osseuse, qui a été contrecarrée par des suppléments de vitamine D et de calcium .

Foxy-5 mimétique de Wnt5a

Une approche intéressante de l’inhibition de Wnt est employée par la start-up suédoise WntResearch, qui a identifié un peptide mimétique de Wnt5a appelé Foxy-5 comme un agent anti-métastatique efficace . La spécificité de ce composé est son intervention dans la voie Wnt non canonique, supprimant la migration et l’adhésion des cellules du cancer du sein. Par conséquent, cette approche ne cible pas la masse tumorale, mais est plutôt orientée vers la prévention des métastases et est utilisée en combinaison avec la chirurgie, l’irradiation et d’autres médicaments. Le composé a fait l’objet d’un essai clinique de phase I . D’après les rares informations fournies, Foxy-5 serait « non toxique », quelle que soit la dose, et présenterait une bonne pharmacocinétique et une stabilisation des niveaux de cellules tumorales circulantes chez les patients atteints de cancer métastatique du sein, du côlon ou de la prostate. Actuellement, la société a signalé le recrutement du premier patient pour l’étude de phase II. Cette étude comparera des patients subissant une chirurgie du cancer du côlon suivie d’un régime de 6 mois avec FOLFOX avec des patients recevant un traitement de Foxy-5 avant et après la chirurgie jusqu’au début du régime FOLFOX (NCT03883802).

Inhibiteurs de composants de la voie en aval PRI-724 et CWP232291

Ces deux candidats médicaments font appel à la « fenêtre de cible en aval » pour atteindre la spécificité nécessaire (fig. 1). Les deux composés affectent la voie au niveau transcriptionnel, mais par des mécanismes entièrement différents : la petite molécule PRI-724 affecte l’interaction de la β-caténine avec le coactivateur de transcription CBP, tandis que le peptidomimétique CWP232291 (parfois appelé CWP-291) se lie à Sam68, une protéine de liaison à l’ARN qui régule l’épissage alternatif du facteur de transcription TCF-1 dans un complexe avec CBP. Cette sélectivité des composés envers les composants de la voie Wnt employés par les cellules cancéreuses a permis à la fois au PRI-724 (comme son analogue précoce ICG-001) et au CWP232291 de réussir dans le cadre préclinique et d’entrer dans les essais cliniques de phase I.

Le PRI-724 a été testé dans trois essais de phase I : chez des patients atteints de tumeurs solides avancées (NCT01302405), de leucémie myéloïde aiguë et chronique (NCT01606579) et de cancer du pancréas (NCT01764477). Dans les essais de phase I incluant 18 patients, le composé a montré un profil de sécurité prometteur avec seulement une hyperbilirubinémie de grade 3 limitant la dose enregistrée chez un patient (sur 7 présentant des événements de grade 3) à la dose la plus élevée du composé (1280 mg/m2/jour). Les effets indésirables de grade 2 comprenaient la diarrhée, l’élévation de la bilirubine, l’hypophosphatémie, la nausée, la fatigue, l’anorexie, la thrombocytopénie et l’élévation de la phosphatase alcaline. Le composé a également montré une diminution de l’expression de la survivine dans les cellules tumorales circulantes comme indicateur d’efficacité chez les sujets atteints de cancer du côlon. À la même posologie, aucun événement indésirable de grade 3 n’a été enregistré chez les patients atteints de leucémie réfractaire, et seulement quatre cas de nausées, de vomissements et de diarrhées de grade 1 ont été attribués au médicament. L’analyse des échantillons de patients a montré une diminution de 44 % de la médiane des blastes. Cependant, dans la troisième étude, lorsqu’il a été associé à la gemcitabine contre l’adénocarcinome du pancréas, le composé a provoqué sept effets indésirables de grade 3 et 4 chez 20 patients, induisant des douleurs abdominales, une neutropénie, une anémie, une fatigue et une augmentation de la phosphatase alcaline. Une stabilisation de la maladie a été observée chez 40 % des patients. Malgré ces résultats un peu moins bons, aucun des effets indésirables n’a répondu à la définition de limitation de dose, de sorte que l’association a été considérée comme globalement sûre avec une « activité clinique modeste ». Il est intéressant de noter qu’étant donné que l’interaction CBP/β-caténine s’est avérée importante lors de l’apparition de la fibrose hépatique, le PRI-724 fait également l’objet d’essais cliniques contre cette maladie, avec des effets indésirables similaires et un bénéfice clinique. Cette dernière indication est poursuivie, car actuellement une étude de phase I/II est annoncée pour le PRI-724 dans la fibrose, alors que pour son application anticancéreuse aucun suivi n’est en vue.

Le peptidomimétique CWP232291 a été utilisé dans une seule étude de phase I chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et de syndrome myélodysplasique (SMD) récidivants et réfractaires comprenant 56 patients. Les effets de grade 3 et 4 ont représenté 9 % de tous les effets indésirables enregistrés et comprenaient de la fièvre, des nausées et une réaction anaphylactique, les deux premiers pouvant limiter la dose. Les effets indésirables de grade 1 et 2 comprenaient les nausées, les réactions liées à la perfusion, les vomissements, la diarrhée et l’anorexie. Il y avait également quelques indications d’efficacité, puisque la rémission a été observée chez un patient et la réduction de la β-caténine et de la survivine comme marqueurs systématiquement observée chez d’autres sujets.

Conclusions et perspectives

Les agents décrits ci-dessus résultent de différentes approches de l’inhibition de la voie Wnt dans le cancer et sont clairement unifiés par un motif : afin de cibler la voie, il faut identifier les vulnérabilités spécifiques à la maladie dans celle-ci pour éviter la toxicité systémique. Ces vulnérabilités spécifiques de la voie Wnt se trouvent le mieux parmi les niveaux les plus divergents de la voie – celui de la membrane plasmique et celui de l’intérieur du noyau. Il convient de noter que, dans la présente étude, nous nous sommes concentrés sur les composés ciblant Wnt de novo et de manière spécifique ; toutefois, une multitude d’inhibiteurs de Wnt ont été découverts parmi les médicaments déjà approuvés, ce qui a donné lieu à des tentatives de repositionnement contre les cancers dépendant de Wnt, comme nous l’avons examiné et comme d’autres l’ont fait ailleurs. Notre propre étude préclinique récente montre que la clofazimine, connue comme un agent antilépreux au profil de sécurité bien établi, peut inhiber efficacement la signalisation Wnt à des doses comparables à celles utilisées contre la lèpre et qu’elle peut être administrée en toute sécurité en association avec la chimiothérapie. D’autres petits composés moléculaires bien connus, tels que le niclosamide, le sulindac et le pimozide, sont prometteurs dans diverses études précliniques et devraient bientôt faire l’objet d’études cliniques. D’autres inhibiteurs de Wnt, y compris certains produits naturels, pourraient s’avérer des agents prometteurs contre certains cancers dépendants de Wnt. L’avenir nous dira si la nouvelle vague d’efforts visant à cibler la voie Wnt « non médicamentable » portera ses fruits. Le principal message de notre revue est que, pour être couronnés de succès, ces efforts devraient viser non pas la voie Wnt dans son ensemble, mais une variante particulière de celle-ci, sélectivement active dans un état pathologique.