CASE REPORT

Un homme de 70 ans atteint de leucémie myéloïde aiguë réfractaire a été hospitalisé pour un essai d’un agent chimiothérapeutique expérimental, l’elacytarabine. Neuf jours après le début du traitement, il a développé de la fièvre, des douleurs abdominales et une hypotension dans un contexte de neutropénie, ce qui a nécessité son admission dans l’unité de soins intensifs (USI). La tomodensitométrie abdominale a révélé des résultats compatibles avec une typhlite, et les cultures sanguines ont révélé la présence d’Enterobacter cloacae, sensible à tous les agents testés, de Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline et de Clostridium septicum. Il a été traité par vancomycine et pipéracilline-tazobactam par voie intraveineuse et a présenté une amélioration clinique et une disparition de la bactériémie.

Dix jours après la bactériémie initiale, il a développé un deuxième épisode de fièvre et de douleurs abdominales dans le cadre d’une neutropénie continue et on a découvert une obstruction partielle de l’intestin grêle. Il a reçu 3 jours de méropénème empirique, mais celui-ci a été remplacé par du triméthoprime-sulfaméthoxazole (TMP-SMX) après que les cultures sanguines aient révélé la présence de Stenotrophomonas maltophilia. La fièvre et la bactériémie ont disparu, mais une biopsie de la moelle osseuse a révélé une leucémie réfractaire. Le méropénème a été repris 1 semaine plus tard en raison d’une nouvelle fièvre, mais les cultures de ce jour étaient négatives.

Le jour 30 de l’hôpital, 2 jours après avoir repris le méropénème, il a développé une dyspnée aiguë et des douleurs abdominales sans fièvre. A l’examen, il était en détresse respiratoire et était léthargique, tachycarde, hypotendu et hypoxique. Les bruits respiratoires étaient diminués dans le champ pulmonaire inférieur droit, et son abdomen était distendu et sensible. Les tests de laboratoire ont révélé un taux de globules blancs de 100 cellules/μl, un taux de plaquettes de 8 000 cellules/μl et une bilirubine totale de 4,4 mg/dl. Les radiographies thoraciques et abdominales ont démontré un épanchement pleural à droite et une paucité de gaz intestinaux.

Il a rapidement développé une insuffisance respiratoire et a nécessité une intubation endotrachéale et une ventilation mécanique. Des vasopresseurs ont été initiés pour une hypotension persistante malgré une réanimation liquidienne. Son cathéter veineux central (CVC) a été retiré et un nouveau CVC a été inséré. Trois séries d’hémocultures ont été obtenues et le linézolide, l’amikacine et la micafungine ont été ajoutés empiriquement au méropénème et au TMP-SMX. Les trois séries d’hémocultures se sont révélées positives dans les 16 heures pour les bâtonnets Gram négatif. Il a continué à recevoir du méropénème, de l’amikacine et du TMP-SMX, mais il a développé une insuffisance rénale aiguë et une aggravation des lésions hépatiques et est resté sous ventilation. Étant donné son mauvais pronostic dû à la leucémie réfractaire et à la défaillance de plusieurs organes, les mesures de soutien ont été retirées. Il est décédé 4 jours après sa décompensation aiguë, le 34e jour d’hospitalisation.

Les bâtonnets Gram négatif ont été identifiés comme étant des Enterobacter gergoviae résistants au méropenem. L’isolat était un fermenteur de lactose mucoïde négatif à l’oxydase et à l’indole. Enterobacter gergoviae a été identifié par une carte Vitek2 GN (produit n° 21341 ; bioMérieux, Durham, NC) avec une correspondance de 100 % et par API-20E (bioMérieux) avec une correspondance de 99,9 %. L’identité de l’isolat a été confirmée en double par spectrométrie de masse avec désorption laser assistée par matrice et ionisation en temps de vol (MALDI-TOF MS) (Bruker Biotyper ; Bruker Daltonics Inc, Billerica, MA) avec un score log élevé de 2,315 sur frottis direct et par séquençage de l’ADN ribosomal 16S complet (1).

En plus d’être résistant au méropénème, l’isolat de la circulation sanguine d’E. gergoviae était également résistant à la pipéracilline-tazobactam, à l’aztréonam, au céfépime et au triméthoprime-sulfaméthoxazole. Il était sensible à la lévofloxacine, la gentamicine, l’amikacine et la tigécycline. Bien qu’il n’existe pas de points de rupture du Clinical and Laboratory Standards Institute pour la polymyxine B et les Enterobacteriaceae, le point de rupture de sensibilité de <2 μg/ml qui est approuvé pour Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter spp. a été appliqué, et l’isolat a été déclaré sensible à la polymyxine B. Les résultats complets des tests de sensibilité aux antimicrobiens sont présentés dans le tableau 1. Le test initial d’amplification en temps réel de la carbapénémase (KPC) de Klebsiella pneumoniae par NucliSENS EasyQ (NASBA) a indiqué que cette souche était positive pour le gène KPC (NucliSENS EasyQ ; bioMérieux). Une PCR et un séquençage supplémentaires ont révélé que l’isolat hébergeait des gènes codant pour la KPC-3 et la TEM-1, mais était négatif pour les gènes codant pour d’autres β-lactamases, notamment la NDM, la VIM, l’IMP, l’OXA-48, la CTX-M, la SHV et les AmpC (2-4).

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Tableau 1

Résultats des tests de sensibilité aux antimicrobiens pour les Enterobacter gergovia producteurs de KPC-.produisant Enterobacter gergoviae

La KPC est une carbapénémase Ambler de classe A à médiation plasmidique qui hydrolyse les carbapénèmes et tous les autres agents antimicrobiens β-lactames. Les entérobactéries productrices de KPC (KPC-E) possèdent aussi généralement des gènes qui leur confèrent une résistance à d’autres classes d’antimicrobiens utilisées pour les infections à Gram négatif. Ainsi, de nombreux isolats de KPC-E ne sont sensibles qu’à la polymyxine et à la tigécycline (5). La CPK a été signalée pour la première fois en 2001 à partir d’un isolat de Caroline du Nord (6). Au cours de la dernière décennie, les producteurs de KPC se sont répandus aux États-Unis et dans le monde entier et sont devenus le mécanisme dominant de résistance aux carbapénèmes parmi les Enterobacteriaceae (7). Bien que les CPK aient été le plus souvent identifiées à partir d’isolats de K. pneumoniae, elles ont également été signalées chez d’autres Enterobacteriaceae, notamment Escherichia coli (8), Klebsiella oxytoca (9), Serratia marcescens (10), Proteus mirabilis (11), Citrobacter freundii (10) et Salmonella enterica subsp. enterica serovar Cubana (12). Les CPK sont également devenues de plus en plus courantes parmi les isolats d’Enterobacter cloacae et d’Enterobacter aerogenes (13). Cependant, les rapports de KPC chez d’autres espèces d’Enterobacter sont rares.

Bien que les espèces d’Enterobacter soient parmi les causes les plus courantes d’infections à Gram négatif associées aux soins de santé (14), E. gergoviae est un pathogène humain peu commun. E. gergoviae a été décrit pour la première fois en 1976 et se trouve dans divers milieux environnementaux, notamment les eaux usées, le sol et les aliments (15). Il a également été identifié dans des produits cosmétiques avariés (16). Dans une étude portant sur 399 isolats d’Enterobacter causant des bactériémies dans 48 centres médicaux aux États-Unis, au Canada et en Amérique latine, seuls 2 (0,5 %) étaient des E. gergoviae (17). Les rapports publiés d’infections causées par E. gergoviae comprennent des bactériémies chez des nouveau-nés et chez un utilisateur de drogues intraveineuses infecté par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (18, 19), des infections des voies respiratoires inférieures chez un nourrisson et chez un patient atteint d’un cancer du poumon métastatique (20, 21), des infections nosocomiales des voies urinaires (15), une ostéomyélite (22) et une endophtalmie traumatique (23). La majorité des patients infectés dans ces rapports avaient un système immunitaire compromis en raison d’un âge extrême, d’une infection par le VIH ou d’une malignité.

Les isolats d’Enterobacter gergoviae sont généralement résistants à la pénicilline et à l’oxacilline et sont souvent résistants à la céfoxitine. Cependant, ils produisent des niveaux plus faibles de β-lactamase que de nombreuses autres espèces d’Enterobacter et sont fréquemment sensibles à l’ampicilline et aux céphalosporines de première génération (24, 25). Ce rapport est le premier à décrire une infection cliniquement significative causée par E. gergoviae produisant du KPC. À notre connaissance, un seul isolat d’E. gergoviae producteur de KPC a été signalé, et il faisait partie d’un programme de surveillance qui ne comportait aucune information clinique (10). Le transfert continu de blaKPC entre les genres et les espèces bactériennes représente un défi sérieux pour les cliniciens et le personnel de prévention des infections.

Le patient dans ce rapport présentait de multiples facteurs qui sont associés à un risque accru d’infection par un organisme producteur de KPC, y compris un séjour récent en USI, une utilisation récente de carbapénèmes et une hospitalisation prolongée (26, 27). Les organismes producteurs de KPC sont endémiques dans les hôpitaux de la ville de New York (28) et sont particulièrement fréquents dans les unités de soins intensifs de notre hôpital, où 18 % des isolats de K. pneumoniae et 16 % des isolats d’Enterobacter cloacae sont résistants au méropénème. Ainsi, ce patient a probablement acquis son infection à E. gergoviae productrice de KPC lors de son séjour en USI.

Les patients neutropéniques atteints d’hémopathies malignes sont profondément immunodéprimés et sont donc à risque d’infections invasives dues à des agents pathogènes peu communs et de virulence limitée, tels que E. gergoviae. L’émergence de la KPC chez ces pathogènes opportunistes constitue une menace supplémentaire pour ces hôtes immunodéprimés. En l’absence de traitement immédiat ayant une activité contre l’isolat infectant, les patients neutropéniques atteints de bactériémies à Gram négatif présentent des taux de mortalité élevés (29). Les β-lactamines à large spectre, agents qui sont inactivés par le KPC, sont recommandées pour le traitement empirique de la fièvre chez les patients neutropéniques (30). Ainsi, les patients neutropéniques atteints de bactériémie due à des organismes producteurs de KPC présentent généralement de longs délais avant de recevoir un traitement actif et un taux de mortalité de près de 70 % (31). Le patient de ce rapport a reçu de l’amikacine empirique, qui avait une activité in vitro contre son isolat infectant. Cependant, il est quand même décédé d’un choc septique dans les 4 jours suivant l’apparition de la bactériémie. Les aminoglycosides se révèlent peu efficaces en monothérapie chez les patients neutropéniques atteints de bactériémie à Gram négatif et ne sont pas systématiquement actifs contre les CPK-E (5, 32).

De nouvelles stratégies sont nécessaires pour lutter contre la menace émergente que représentent les CPK-E pour les patients neutropéniques. Une stratégie à envisager dans les institutions où les KPC-E sont endémiques consiste à identifier les patients neutropéniques qui présentent un risque élevé d’infection par les KPC-E, comme le patient de ce rapport, et à ajouter une polymyxine à leur régime antimicrobien empirique en attendant les résultats de l’hémoculture lorsqu’ils présentent une septicémie. Cependant, des données supplémentaires sont nécessaires sur les facteurs de risque d’infection par KPC-E dans cette population avant que cette stratégie puisse être mise en œuvre avec succès. L’émergence de la KPC-E chez les patients neutropéniques souligne également la nécessité d’améliorer le diagnostic moléculaire, afin d’identifier rapidement ces agents pathogènes multirésistants et d’autres, ainsi que de nouveaux agents antimicrobiens ayant une activité contre la KPC-E.