La maladie de Parkinson, un trouble cérébral qui touche plus de 10 millions de personnes dans le monde, est causée par la perte progressive des neurones à dopamine. La perte de ces neurones entraîne des tremblements involontaires, une rigidité et des problèmes d’équilibre. S’il existe des médicaments pour traiter ces symptômes, il n’en existe aucun pour ralentir la progression de la maladie. Cependant, nous avons découvert une protéine cérébrale qui pourrait être capable de prévenir la perte des neurones dopaminergiques. Cette découverte pourrait être importante pour développer des traitements.
Depuis de nombreuses années, les scientifiques étudient l’utilisation de facteurs neurotrophiques pour ralentir la progression de la maladie de Parkinson. Ces protéines sont normalement présentes dans le cerveau et jouent un rôle important dans la protection et l’entretien de différents types de neurones, notamment les neurones dopaminergiques, qui sont essentiels au contrôle des mouvements.
En 1993, on a découvert qu’un facteur neurotrophique, appelé facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale (GDNF), protégeait les neurones dopaminergiques lors de tests en laboratoire. Après des études de laboratoire approfondies dans lesquelles le GDNF a montré beaucoup de bénéfices, des essais cliniques ont été lancés au début des années 2000.
Dans ces essais, le GDNF a été administré directement dans le cerveau de patients atteints de la maladie de Parkinson. Les premiers essais, dans lesquels un petit nombre de patients ont tous reçu un traitement par GDNF, ont donné des résultats prometteurs. Les chercheurs se sont enthousiasmés pour le potentiel de l’utilisation des facteurs neurotrophiques pour traiter la maladie de Parkinson.
Mais pour prouver qu’un traitement est efficace, il doit être testé dans des essais cliniques dans lesquels les patients sont répartis au hasard pour recevoir le médicament expérimental ou un placebo. Un essai clinique sur le GDNF a été mis en place, mais malheureusement, il a montré que le traitement du cerveau par le GDNF n’améliorait pas significativement les symptômes du mouvement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson par rapport aux patients ayant reçu le placebo.
Malgré les tentatives d’amélioration de l’administration du GDNF au cerveau, un essai clinique de 2019 contrôlé par placebo sur le GDNF a encore donné des résultats décevants. Cela a été un énorme coup dur pour la communauté de la maladie de Parkinson et a conduit les chercheurs à remettre en question le bénéfice potentiel des facteurs neurotrophiques.
Mais nos recherches ont trouvé une promesse dans un autre facteur neurotrophique, appelé GDF5. Ce facteur neurotrophique est apparenté au GDNF, mais il exerce ses effets sur les neurones dopaminergiques en fonctionnant de manière différente. Le GDF5 joue un rôle important dans le développement et le fonctionnement normaux des neurones dopaminergiques. Nos études en laboratoire ont montré que le GDF5 a des effets protecteurs sur ces neurones, qui sont aussi puissants que les effets du GDNF.
Notre étude la plus récente, publiée dans la revue Brain, a montré que le GDF5 avait des effets bénéfiques dans un modèle de rat de la maladie de Parkinson, dans lequel le GDNF s’était précédemment révélé inefficace. Ce modèle de rat particulier nous a permis d’imiter plus fidèlement la maladie de Parkinson humaine que les modèles de rat qui avaient été utilisés dans les études antérieures sur le GDNF – et qui avaient conduit à l’approbation des essais cliniques.
Pour notre étude, nous avons administré un excès d’alpha-synucléine (une protéine que l’on pense être impliquée dans la maladie de Parkinson) dans le cerveau pour reproduire la maladie de Parkinson. Nous avons ensuite introduit dans le cerveau le gène permettant de produire la protéine GDF5 humaine. Six mois plus tard, nous avons compté le nombre de neurones dopaminergiques dans le cerveau. Nous avons constaté qu’environ 40 à 50 % des neurones dopaminergiques étaient morts dans le groupe non traité, mais que ce phénomène n’avait pas été observé dans le groupe traité par la GDF5. Nous avons également constaté que le GDF5 augmentait la quantité de dopamine dans le cerveau. Notre prochaine étape consiste à étudier à quel stade de la maladie il est préférable d’administrer le GDF5 au cerveau pour ralentir la progression de la maladie.
Une des raisons avancées par les chercheurs pour expliquer l’échec des essais cliniques du GDNF est qu’une protéine appelée RET peut être détruite dans le cerveau lorsqu’une personne développe la maladie de Parkinson. La RET est nécessaire pour que le GDNF agisse sur les neurones dopaminergiques. Mais le GDF5 agit par une voie différente – il n’a donc pas besoin de RET. Notre étude a également révélé que les composants cellulaires nécessaires au GDF5 pour agir sur les neurones dopaminergiques ne sont pas détruits par la maladie de Parkinson.
Les résultats les plus importants que nous avons faits sont que le GDF5 a des effets protecteurs sur les neurones dopaminergiques dans le meilleur modèle de laboratoire connu de la maladie de Parkinson et que les composants cellulaires nécessaires à l’action du GDF5 ne sont pas détruits par la maladie de Parkinson. Ces résultats sont très prometteurs et signifient que la recherche d’une nouvelle thérapie pour la maladie de Parkinson axée sur les facteurs neurotrophiques doit se poursuivre.
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