Votre voyage commence avec Marcus, un marchand d’armes pandoran, qui vous raconte l’histoire du jeu jusqu’à présent. Le Vault (de Borderlands 1) a été ouvert par les précédents héros et ne semblait être rempli que de tentacules et de déception. Mais après l’ouverture de la Voûte, l’Eridium a commencé à se manifester sur Pandora. Ce nouveau et puissant minerai a commencé à attirer l’attention des guerriers, des fous, des entreprises et d’autres chasseurs de coffres. La société Hyperion, dirigée par Handsome Jack, a commencé à extraire de l’Eridium et a trouvé des preuves de l’existence d’une autre chambre forte. Jack décide alors de prendre le contrôle de Pandora et de civiliser ces terres frontalières par la force.

Une cinématique d’introduction présente les quatre principaux personnages jouables (sans compter les personnages DLC) en route en train à la recherche de la Voûte. Axton : Le Commando, Maya : La Sirène, Salvatore : Le Gunzerker, et Zer0 : Un Numéro.

Ils sont attaqués par des robots et des bandits, envoyés par Jack, et travaillent ensemble pour les transformer en ferraille et en tas de gluants. Après cela, ils essaient de trouver Jack, mais finissent par ne trouver qu’une marionnette de Jack avec une charge de bombes derrière lui. Les bombes explosent et font dérailler le train, tuant tous les autres Vault Hunters à l’exception du personnage-joueur que vous avez choisi. Ici, votre aventure commence…