Atorvastatine 10mg comprimés pelliculés (PL 0142/1170)

Groupe pharmacothérapeutique : Agents modifiant les lipides, inhibiteurs de l’HMG-CoA-réductase, code ATC : C10AA05

L’torvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG-CoA réductase, l’enzyme limitant la vitesse de conversion du 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, dont le cholestérol. Dans le foie, les triglycérides et le cholestérol sont incorporés dans les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et libérés dans le plasma pour être acheminés vers les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) sont formées à partir des VLDL et sont catabolisées principalement par le récepteur à haute affinité pour les LDL (récepteur LDL).

L’torvastatine abaisse les concentrations sériques de cholestérol plasmatique et de lipoprotéines en inhibant l’HMG-CoA réductase et par la suite la biosynthèse du cholestérol dans le foie et augmente le nombre de récepteurs hépatiques des LDL à la surface des cellules pour une meilleure absorption et un catabolisme accru des LDL.

L’atorvastatine réduit la production de LDL et le nombre de particules de LDL. L’atorvastatine produit une augmentation profonde et soutenue de l’activité des récepteurs des LDL couplée à un changement bénéfique de la qualité des particules de LDL circulantes. L’atorvastatine est efficace pour réduire le LDL-C chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote, une population qui n’a habituellement pas répondu aux médicaments hypolipémiants.

Il a été démontré que l’atorvastatine réduit les concentrations de C total (30% – 46%), de C-LDL (41% – 61%), d’apolipoprotéine B (34% – 50%) et de triglycérides (14% – 33%) tout en produisant des augmentations variables du C-HDL et de l’apolipoprotéine A1 dans une étude dose-réponse. Ces résultats sont cohérents chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, de formes non familiales d’hypercholestérolémie et d’hyperlipidémie mixte, y compris les patients atteints de diabète sucré non insulino-dépendant.

Il a été prouvé que les réductions du C total, du C-LDL et de l’apolipoprotéine B réduisent le risque d’événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Dans une étude multicentrique ouverte de 8 semaines à visée compassionnelle avec une phase d’extension optionnelle de durée variable, 335 patients ont été recrutés, dont 89 ont été identifiés comme des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, le pourcentage moyen de réduction du LDL-C était d’environ 20 %. L’atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu’à 80 mg/jour.

Atherosclérose

Dans l’étude Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL), l’effet d’une réduction intensive des lipides avec l’atorvastatine 80 mg et d’un degré standard de réduction des lipides avec la pravastatine 40 mg sur l’athérosclérose coronaire a été évalué par échographie intravasculaire (IVUS), pendant l’angiographie, chez des patients atteints de maladie coronarienne. Dans cet essai clinique randomisé, en double aveugle, multicentrique et contrôlé, une IVUS a été réalisée au départ et à 18 mois chez 502 patients. Dans le groupe atorvastatine (n=253), il n’y a pas eu de progression de l’athérosclérose.

La variation médiane en pourcentage, par rapport à la ligne de base, du volume total de l’athérome (le critère principal de l’étude) était de -0,4 % (p=0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p=0,001) dans le groupe pravastatine (n=249). Comparés à la pravastatine, les effets de l’atorvastatine étaient statistiquement significatifs (p=0,02). L’effet de la réduction intensive des lipides sur les critères d’évaluation cardiovasculaires (par exemple, besoin de revascularisation, infarctus du myocarde non fatal, décès coronarien) n’a pas été examiné dans cette étude.

Dans le groupe atorvastatine, le LDL-C a été réduit à une moyenne de 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) par rapport à la valeur initiale de 3,89 mmol/L ± 0.7 (150 mg/dL ± 28) et dans le groupe pravastatine, le LDL-C a été réduit à une moyenne de 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) par rapport à la valeur initiale de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). L’atorvastatine a également réduit de façon significative les TC moyens de 34,1 % (pravastatine : -18,4 %, p<0,0001), les TG moyens de 20 % (pravastatine : -6,8 %, p<0,0009) et l’apolipoprotéine B moyenne de 39,1 % (pravastatine : -22,0 %, p<0,0001). L’atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (pravastatine : +5,6 %, p=NS). Il y avait une réduction moyenne de 36,4 % de la CRP dans le groupe atorvastatine par rapport à une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p<0,0001).

Les résultats de l’étude ont été obtenus avec la dose de 80 mg. Ils ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages inférieurs.

Les profils de sécurité et de tolérance des deux groupes de traitement étaient comparables.

L’effet de la réduction intensive des lipides sur les principaux critères d’évaluation cardiovasculaires n’a pas été étudié dans cette étude. Par conséquent, la signification clinique de ces résultats d’imagerie en ce qui concerne la prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires est inconnue.

Syndrome coronarien aigu

Dans l’étude MIRACL, l’atorvastatine 80 mg a été évaluée chez 3 086 patients (atorvastatine n=1 538 ; placebo n=1 548) présentant un syndrome coronarien aigu (IM sans onde Q ou angor instable). Le traitement a été initié pendant la phase aiguë après l’admission à l’hôpital et a duré 16 semaines. Le traitement par l’atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le délai d’apparition du critère d’évaluation primaire combiné, défini comme le décès toutes causes confondues, l’infarctus non fatal, l’arrêt cardiaque en réanimation ou l’angine de poitrine avec preuve d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation, indiquant une réduction du risque de 16% (p=0,048). Cette réduction était principalement due à une diminution de 26 % des ré-hospitalisations pour angine de poitrine avec signes d’ischémie myocardique (p=0,018). Les autres critères secondaires n’ont pas atteint la signification statistique à eux seuls (globalement : Placebo : 22,2%, Atorvastatine : 22,4%).

Le profil de sécurité de l’atorvastatine dans l’étude MIRACL était conforme à ce qui est décrit dans la section 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L’effet de l’atorvastatine sur les maladies coronariennes fatales et non fatales a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, l’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d’infarctus du myocarde ou de traitement pour l’angine de poitrine, et avec des taux de CT ≤6,5 mmol/L (251 mg/dL). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis : sexe masculin, âge ≥55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent du premier degré, TC:HDL-C >6, maladie vasculaire périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, événement cérébrovasculaire antérieur, anomalie ECG spécifique, protéinurie/albuminurie. Tous les patients inclus n’ont pas été estimés comme ayant un risque élevé de premier événement cardiovasculaire.

Les patients ont été traités par un traitement anti-hypertenseur (régime à base d’amlodipine ou d’aténolol) et soit de l’atorvastatine 10mg par jour (n=5 168), soit un placebo (n=5 137).

L’effet de réduction du risque absolu et relatif de l’atorvastatine était le suivant :

1Selon la différence des taux d’événements bruts survenus au cours d’un suivi médian de 3,3 ans.

CHD = maladie coronarienne ; MI = infarctus du myocarde.

La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire n’ont pas été significativement réduites (185 vs 212 événements, p=0,17 et 74 vs 82 événements, p=0,51). Dans les analyses de sous-groupes par sexe (81% d’hommes, 19% de femmes), un effet bénéfique de l’atorvastatine a été observé chez les hommes mais n’a pas pu être établi chez les femmes, probablement en raison du faible taux d’événements dans le sous-groupe des femmes. La mortalité globale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée chez les femmes (38 vs 30 et 17 vs 12), mais ceci n’était pas statistiquement significatif. Il y avait une interaction significative entre le traitement et le traitement antihypertenseur de base. Le critère d’évaluation principal (coronaropathie fatale plus infarctus non fatal) a été significativement réduit par l’atorvastatine chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), mais pas chez ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L’effet de l’atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires fatales et non fatales a également été évalué dans le cadre d’un essai randomisé, en double aveugle, multicentrique, contrôlé par placebo, le Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédent de maladie cardiovasculaire, et présentant un LDL-C ≤4,14 mmol/L (160 mg/dL) et des TG ≤6,78 mmol/L (600 mg/dL). Tous les patients présentaient au moins 1 des facteurs de risque suivants : hypertension, tabagisme actuel, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients ont été traités par atorvastatine 10mg par jour (n=1 428) ou par placebo (n=1 410) pendant un suivi médian de 3,9 ans.

L’effet de réduction du risque absolu et relatif de l’atorvastatine était le suivant :

1Selon la différence des taux d’événements bruts survenus au cours d’un suivi médian de 3,9 ans.

AMI = infarctus aigu du myocarde ; CABG = pontage aortocoronarien ; CHD = maladie coronarienne ; MI = infarctus du myocarde ; PTCA = angioplastie coronarienne transluminale percutanée.

Il n’y avait pas de preuve d’une différence dans l’effet du traitement en fonction du sexe, de l’âge ou du niveau initial de LDL-C du patient. Une tendance favorable a été observée concernant le taux de mortalité (82 décès dans le groupe placebo contre 61 décès dans le groupe atorvastatine, p=0,0592).

Accident vasculaire cérébral récurrent

Dans l’étude Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), l’effet de l’atorvastatine 80 mg par jour ou du placebo sur l’accident vasculaire cérébral a été évalué chez 4 731 patients ayant eu un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire (AIT) dans les 6 mois précédents et n’ayant pas d’antécédents de maladie coronarienne (MC). Les patients étaient à 60 % des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen de 63 ans) et présentaient un taux initial moyen de LDL de 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) pendant le traitement par atorvastatine et de 129 mg/dL (3,3 mmol/L) pendant le traitement par placebo. Le suivi médian était de 4,9 ans.

L’atorvastatine 80 mg a réduit de 15 % le risque du critère primaire d’accident vasculaire cérébral fatal ou non fatal (HR 0,85 ; IC 95 %, 0,72-1,00 ; p=0,05 ou 0,84 ; IC 95 %, 0,71-0,99 ; p=0,03 après ajustement des facteurs de base) par rapport au placebo. La mortalité toutes causes confondues était de 9,1% (216/2 365) pour l’atorvastatine contre 8,9% (211/2 366) pour le placebo.

Dans une analyse post-hoc, l’atorvastatine 80 mg a réduit l’incidence des accidents vasculaires cérébraux ischémiques (218/2 365, 9,2% contre 274/2 366, 11,6%, p=0,01) et a augmenté l’incidence des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques (55/2 365, 2,3% contre 33/2 366, 1,4%, p=0,02) par rapport au placebo.

– Le risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique était augmenté chez les patients entrés dans l’étude avec un accident vasculaire cérébral hémorragique antérieur (7/45 pour l’atorvastatine contre 2/48 pour le placebo ; HR 4,06 ; IC 95 %, 0,84-19,57), et le risque d’accident vasculaire cérébral ischémique était similaire entre les groupes (3/45 pour l’atorvastatine contre 2/48 pour le placebo ; HR 1,64 ; IC 95 %, 0,27-9,82).

– Le risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique était accru chez les patients entrés dans l’étude avec un infarctus lacunaire antérieur (20/708 pour l’atorvastatine contre 4/701 pour le placebo ; HR 4,99 ; IC à 95%, 1,71-14,61), mais le risque d’accident vasculaire cérébral ischémique était également réduit chez ces patients (79/708 pour l’atorvastatine contre 102/701 pour le placebo ; HR 0,76 ; IC à 95%, 0,57-1,02). Il est possible que le risque net d’accident vasculaire cérébral soit augmenté chez les patients ayant déjà subi un infarctus lacunaire et recevant de l’atorvastatine à 80 mg/jour.

La mortalité toutes causes confondues était de 15,6 % (7/45) pour l’atorvastatine contre 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant déjà subi un AVC hémorragique. La mortalité toutes causes confondues était de 10,9 % (77/708) pour l’atorvastatine contre 9,1 % (64/701) pour le placebo dans le sous-groupe de patients ayant déjà subi un infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude ouverte de 8 semaines visant à évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, ainsi que la sécurité et la tolérance de l’atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote génétiquement confirmée et un LDL-C de base ≥4 mmol/L. Au total, 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été recrutés. La cohorte A comprenait 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et au stade 1 de Tanner. La cohorte B comprenait 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et au stade de Tanner ≥2.

La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour d’un comprimé à croquer dans la cohorte A et de 10 mg par jour d’une formulation en comprimé dans la cohorte B. La dose d’atorvastatine pouvait être doublée si un sujet n’avait pas atteint le LDL-C cible de <3.35 mmol/L à la semaine 4 et si l’atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, TC, VLDL-C et Apo B ont diminué à la semaine 2 chez tous les sujets.

Pour les sujets dont la dose a été doublée, des diminutions supplémentaires ont été observées dès 2 semaines, lors de la première évaluation, après l’augmentation de la dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques étaient similaires pour les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu’ils aient doublé leur dose initiale. A la semaine 8, en moyenne, le pourcentage de changement par rapport aux valeurs initiales du LDL-C et du TC était d’environ 40 % et 30 %, respectivement, sur l’ensemble des expositions.

Dans une seconde étude ouverte, à un seul bras, 271 enfants de sexe masculin et féminin âgés de 6 à 15 ans atteints d’HFH ont été recrutés et traités par l’atorvastatine pendant une durée maximale de trois ans. L’inclusion dans l’étude nécessitait une HFH confirmée et un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L (environ 152 mg/dL). L’étude a inclus 139 enfants au stade de développement Tanner 1 (généralement âgés de 6 à 10 ans). La posologie de l’atorvastatine (une fois par jour) a été initiée à 5 mg (comprimé à croquer) chez les enfants âgés de moins de 10 ans. Les enfants âgés de 10 ans et plus ont été initiés à 10 mg d’atorvastatine (une fois par jour). Tous les enfants pouvaient passer à des doses plus élevées pour atteindre une cible de < 3,35 mmol/L de C-LDL. La dose moyenne pondérée pour les enfants âgés de 6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne pondérée pour les enfants âgés de 10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur initiale moyenne (+/- SD) du LDL-C était de 6,12 (1,26) mmol/L, soit environ 233 (48) mg/dL. Voir le tableau 3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient cohérentes avec l’absence d’effet du médicament sur l’un des paramètres de croissance et de développement (c’est-à-dire la taille, le poids, l’IMC, le stade de Tanner, l’évaluation par l’investigateur de la maturation et du développement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteints d’HFH recevant un traitement par atorvastatine au cours de l’étude de 3 ans. Aucun effet du médicament évalué par l’investigateur n’a été noté sur la taille, le poids, l’IMC par âge ou par sexe par visite.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, suivie d’une phase ouverte, 187 garçons et filles post-ménarchés âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14.1 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale (FH) hétérozygote ou d’hypercholestérolémie sévère ont été randomisés entre atorvastatine (n=140) et placebo (n=47) pendant 26 semaines, puis tous ont reçu de l’atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d’atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines et augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était >3,36 mmol/L. L’atorvastatine a diminué de façon significative les taux plasmatiques de C total, de C-LDL, de triglycérides et d’apolipoprotéine B pendant la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne atteinte du LDL-C était de 3,38 mmol/L (plage : 1,81-6,26 mmol/L) dans le groupe atorvastatine contre 5,91 mmol/L (plage : 3,93-9,96 mmol/L) dans le groupe placebo pendant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire de l’atorvastatine par rapport au colestipol chez des patients atteints d’hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l’atorvastatine (N=25) a entraîné une réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0.05) par rapport au colestipol (N=31).

Une étude d’usage compassionnel chez des patients atteints d’hypercholestérolémie sévère (y compris l’hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités par atorvastatine titrée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour). L’étude a duré 3 ans : Le LDL-cholestérol a été abaissé de 36%.

L’efficacité à long terme du traitement par atorvastatine dans l’enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie.

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études avec l’atorvastatine chez les enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, de l’hypercholestérolémie combinée (mixte), de l’hypercholestérolémie primaire et dans la prévention des événements cardiovasculaires (voir section 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).