ABSTRACT : Une augmentation régulière de la fréquence des infections fongiques invasives a été observée au cours des 2 dernières décennies, en particulier chez les patients immunodéprimés. Chez les receveurs de greffes de moelle osseuse, Candida albicans et Aspergillus fumigatus restent les principaux agents pathogènes. Cependant, dans de nombreux centres, des espèces de Candida autres que C albicans prédominent désormais, et de nombreux cas d’aspergillose sont dus à des espèces autres que A fumigatus. En outre, des pathogènes fongiques jusqu’ici non reconnus et/ou peu communs commencent à apparaître, notamment Blastoschizomyces capitatus, les espèces de Fusarium, Malassezia furfur et Trichosporon beigelii. Ces champignons pathogènes opportunistes sont associés à divers syndromes cliniques localisés et disséminés, ainsi qu’à une morbidité et une mortalité importantes. Ces mycoses établies et invasives, notamment chez les greffés de moelle osseuse, sont au centre de cette discussion.

La fréquence des infections fongiques invasives continue d’augmenter, à la fois dans la population générale et chez les patients immunodéprimés (greffés de moelle osseuse, patients atteints de neutropénie sévère et prolongée). Plusieurs facteurs sont responsables de cette augmentation des infections fongiques, notamment le nombre croissant de patients dont les défenses de l’hôte sont altérées en raison de maladies sous-jacentes et/ou d’un traitement immunosuppresseur. L’incapacité à diagnostiquer à temps de nombreuses infections fongiques invasives reste un problème important, et des méthodes de diagnostic améliorées sont nécessaires pour permettre une détection précoce de l’infection. Malgré la disponibilité de plusieurs nouveaux antifongiques, la thérapie reste sous-optimale, et beaucoup de travail reste à faire pour définir les rôles des modalités établies et nouvelles pour le traitement et la prévention de l’infection.

Facteurs de risque et fréquence de l’infection

Plusieurs facteurs de risque expliquent la fréquence accrue des infections fongiques invasives (tableau 1). De plus, plusieurs facteurs de risque peuvent être présents chez le même patient, ce qui augmente encore le risque. Le facteur de risque le plus important pour le développement d’une infection fongique, en particulier chez les patients atteints d’hémopathies malignes (avec ou sans TMO), est la neutropénie sévère et prolongée. La maladie chronique du greffon contre l’hôte, le traitement immunosuppresseur, les traitements multiples d’antibiothérapie à large spectre, la présence de cathéters d’accès vasculaire, la nutrition parentérale, la colonisation de plusieurs sites et le séjour prolongé dans une unité de soins intensifs sont tous associés à une fréquence accrue d’infection fongique invasive. Enfin, l’exposition environnementale (chantiers de construction hospitaliers, systèmes de refroidissement/chauffage contaminés) peut également être un facteur contributif important. Les stratégies de prévention comprennent donc l’utilisation de chambres équipées de filtres à particules à haute efficacité (HEPA) pour réduire le risque d’exposition environnementale.

Les données du système national de surveillance des infections nosocomiales (NNIS) ont le mieux documenté l’évolution de l’épidémiologie des infections nosocomiales dans les hôpitaux américains. Ces données démontrent que le taux d’infections fongiques nosocomiales varie de 2,0 à 3,8 infections pour 1 000 sorties d’hôpital de1980 à 1990, la proportion d’infections sanguines fongiques parmi toutes les infections sanguines nosocomiales passant de 5,4% à 9,9%.

Les augmentations les plus marquées sont survenues dans les services chirurgicaux (124%) et les services médicaux (73%), et le taux de candidémie nosocomiale a augmenté d’environ 500% dans les grands hôpitaux universitaires, et de 219% et 370% dans les petits hôpitaux universitaires et les grands hôpitaux non universitaires, respectivement. Il est intéressant de noter que les données SCOPE (Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiological Importance) récemment publiées par 49 hôpitaux américains indiquent que les infections sanguines à Candida étaient presque aussi fréquentes dans les hôpitaux généraux (43 %) que dans les unités de soins intensifs (57 %). Dans cette enquête, les espèces de Candida étaient le quatrième agent pathogène le plus fréquent de la circulation sanguine, représentant 7,6 % des infections, ces infections étant associées à un taux de mortalité brut de 40 %.

Spectre de l’infection

La candidose est l’infection à levures la plus fréquente dans le cadre d’une BMT (et chez d’autres patients neutropéniques). Avant l’utilisation de la prophylaxie au fluconazole, l’incidence des infections invasives à candida se situait entre 10 et 20 %, et l’espèce la plus courante était C albicans. Ce taux a considérablement diminué depuis que le fluconazole (Diflucan), et plus récemment l’itraconazole (Sporanox), sont utilisés en prophylaxie. De nombreuses études ont documenté l’évolution de l’épidémiologie des infections à Candida, avec une diminution des taux d’isolement de C albicans et une augmentation des taux d’isolement d’autres espèces de Candida.

Dans une étude de 491 épisodes de candidose hématogène du M. D. Anderson Cancer Center de l’Université du Texas, 42% des cas étaient causés par C albicans, 18% par C tropicalis, 17% par C parapsilosis, 11% par C glabrata et le reste par d’autres espèces de Candida. L’utilisation généralisée du fluconazole semblait jouer un rôle majeur dans ce changement observé. Cependant, une étude plus récente de la même institution sur la distribution des espèces de Candida chez les patients pédiatriques atteints de candidose a révélé le même schéma (tableau 2). Ces patients ne reçoivent pas de prophylaxie au fluconazole, sont hébergés dans une unité séparée et sont pris en charge par du personnel dédié à l’unité pédiatrique. Si la prophylaxie antifongique, en particulier avec le fluconazole, et la transmission nosocomiale ont contribué à l’évolution de l’épidémiologie de l’infection, ces données soulignent que d’autres facteurs peuvent également être impliqués.

Caractéristiques de l’infection à Candida

Le spectre clinique de la candidose comprend des infections locales et systémiques. Les infections locales comprennent les candidoses cutanéo-muqueuses (muguet, rectalcandidose), les œsophagites, les épiglottites et les infections urinaires. Parmi les infections systémiques, le principal problème rencontré dans le cadre d’une TMO est la dissémination aiguë (hématogène). La candidose systémique chronique (hépatosplénique) est maintenant rarement observée dans de nombreuses institutions grâce à l’utilisation généralisée du gluconazole dans la prophylaxie et le traitement.

Il est clair maintenant que ce qui était autrefois considéré comme une candidémie transitoire ou bénigne, une culture positive pour Candida mais aucune indication clinique d’infection (température normale, et stabilité clinique sans lésions cutanées ou autres lésions à distance ou Candida dans d’autres sites) ne doit pas être considéré comme transitoire ou bénin. Dans ces cas, le potentiel de dissémination de l’infection chez les patients neutropéniques est très élevé, avec une mortalité attribuable de 35 à 40 % ; de nombreux patients qui avaient été étiquetés avec une candidémie transitoire/bénigne sont revenus après leur sortie avec des infections à distance telles qu’une maladie hépatique ou splénique, une endophtalmie et une ostéomyélite. Les patients atteints de candidose nécessitent souvent le retrait d’un cathéter et tous ont besoin d’un traitement antifongique.

Les chercheurs du M. D. Anderson Cancer Center ont fait la distinction entre la candidose hématogène aiguë et le syndrome de candidose systémique chronique sur la base des résultats histopathologiques. Le tractus intestinal est le foyer de dissémination le plus probable dans la candidose hématogène aiguë, et les organes communément impliqués sont les reins, le foie, la rate, le pancréas, les yeux, la peau et les muscles squelettiques. Des études histopathologiques ont montré que la formation de macro-abcès ou de microabcès est caractéristique de la candidose hématogène chez les patients neutropéniques. Les hémocultures sont positives chez environ 50 % des patients ; un diagnostic spécifique peut être posé dans certains cas sur la base d’une biopsie.

En revanche, les études histopathologiques des lésions hépatiques et spléniques dans la candidose systémique chronique ont révélé que la réaction de l’hôte est la formation de granulomes, plutôt que la formation d’abcès. Bien que la maladie puisse être acquise pendant la neutropénie dans les cas de candidose systémique chronique, ses manifestations, y compris la fièvre, l’élévation des phosphatases alcalines et les résultats radiographiques, sont beaucoup plus prononcées une fois que la neutropénie a disparu. Comme nous l’avons suggéré précédemment, la candidose systémique chronique peut maintenant avoir une importance principalement historique ; dans les cas où elle se produit, la capacité de fournir un traitement à long terme après la résolution de la neutropénie est associée à des taux de réponse élevés.

L’un des principaux problèmes dans la gestion des infections à Candida chez les patients neutropéniques est ce qui a été appelé le paradoxe diagnostique, à savoir qu’environ 50 % des patients atteints de candidose disséminée n’ont pas de cultures sanguines positives, tandis que les cultures positives provenant même de plusieurs sites (par exemple, expectoration, selles, urine) peuvent ne pas refléter avec précision l’invasion des tissus ou représenter une maladie systémique. L’imagerie radiographique est utile, mais les résultats positifs ne surviennent généralement que lorsque la maladie est très avancée. De meilleures techniques de diagnostic sont nécessaires pour améliorer la détection précoce de la candidose.

Caractéristiques de l’infection à Aspergillus

L’augmentation de la fréquence de l’aspergillose est probablement associée à une augmentation du nombre de patients immunodéprimés, à une reconnaissance croissante de la maladie chez les patients atteints du SIDA et à une utilisation plus agressive de la thérapie antinéoplasique conçue pour produire un effet antitumoral maximal. Dans le cadre de la transplantation, l’augmentation est en partie associée à l’élargissement des indications de la transplantation. La fréquence de l’aspergillose diffère selon les institutions ; au M.D. Anderson Cancer Center, l’incidence de l’aspergillose chez les patients ayant subi une BMT est d’environ 10 à 15 % par an.

L’infection localisée comprend l’infection cutanée primaire, la sinusite, la trachéobronchite et l’aspergillome. Les infections invasives comprennent l’aspergillose pulmonaire, l’aspergillose sino-orbitaire et l’infection disséminée, y compris l’aspergillose cérébrale. L’aspergillose cutanée primaire peut se produire sur les sites d’insertion de cathéters intraveineux ou en association avec des pansements cutanés adhésifs. L’infection locale se caractérise par la progression d’une douleur locale vers un érythème et la formation d’escarres noires ; l’histologie montre une invasion des vaisseaux sanguins locaux conduisant à une nécrose avasculaire (infarctus). Le traitement par débridement chirurgical et thérapie antifongique peut conduire à des taux de réponse meilleurs que ceux observés pour d’autres formes d’aspergillose.

Les sinus paranasaux sont un foyer primaire d’Aspergillus, et un site fréquent d’infection chez les patients présentant une neutropénie prolongée. Les patients qui développent une aspergillose disséminée présentent fréquemment un foyer dans les sinus. Une invasion locale peut provoquer de la fièvre, une épistaxis, un écoulement nasal et des douleurs sinusales et peut entraîner une maladie orbitaire, cérébrale, pulmonaire ou disséminée. Les radiographies sont relativement peu sensibles pour détecter une infection. La tomodensitométrie (TDM) montre une opacification, une accumulation de liquide et, dans le cas d’une infection plus avancée, une érosion osseuse.

L’aspergillose pulmonaire invasive est l’entité pathologique la plus fréquemment rencontrée chez les patients ayant subi une BMT. Les manifestations cliniques de cette infection comprennent la fièvre, la dyspnée, la tachypnée et la douleur thoracique, qui peut être pleurétique ; l’hémoptysie et l’hypoxémie sont parfois observées, et un frottement pleural peut être présent. Bien que les résultats radiographiques soient minimes au début de l’infection, une variété de résultats sur les radiographies régulières et les scanners sont caractéristiques de l’infection. Il s’agit notamment de lésions cunéiformes pleurales, de nodules, de signes de halo et de lésions cavitaires avec un signe de croissant d’air, et d’infiltrats bilatéraux diffus ; l’épanchement pleural est rare mais peut être hémorragique lorsqu’il est présent. Les hémocultures des patients atteints d’aspergillose invasive sont presque toujours négatives ; dans notre établissement, moins de 1 à 2 % des patients atteints d’aspergillose disséminée donnent des hémocultures positives, contre environ 60 à 70 % des patients atteints d’une infection à Fusarium disséminée. La raison de cette variabilité est mal comprise.

Pathogènes fongiques émergents

Trichosporon beigelii provoque une maladie localisée et disséminée le plus souvent chez les patients atteints de leucémie et de neutropénie prolongée. Le spectre de l’infection est similaire à celui observé avec les espèces de Candida, et le taux de mortalité attribuable est d’environ 60 à 70 %. Le traitement de la trichosporose est sous-optimal car les polyènes manquent d’activité constante contre ces organismes.Les antifongiques azolés semblent avoir une meilleure activité.

Blastoschizomyces capitatus (anciennement Trichosporon capitatum ou Geotrichumcapitatum) est une autre forme de levure qui a été reconnue comme une cause de maladie disséminée chez les patients neutropéniques.

Parmi les moisissures, les espèces de Fusarium ont émergé comme des agents pathogènes importants chez les patients neutropéniques et les receveurs de BMT avec GVHD chronique. Fusarium solani est l’espèce la plus courante et provoque souvent des maladies invasives impliquant de multiples sites tels que les sinus paranasaux, les poumons, la peau et les tissus mous, les muscles, les os, les reins, le foie, la rate et le système nerveux central. Les manifestations sont souvent impossibles à distinguer de celles de l’aspergillose, à l’exception d’une fréquence beaucoup plus élevée de lésions cutanées et d’hémocultures positives (75 %) dans le cas de la fusariose. L’inversion du déficit immunologique initial (neutropénie, etc), améliore les chances de guérison.

Résumé

L’incidence de l’infection fongique invasive continue d’augmenter et a un effet énorme sur la survie globale des patients neutropéniques et autres patients immunodéprimés. Les méthodes de détection précoce, avant que la maladie invasive et/ou la dissémination ne se produisent, sont vitales car la réponse aux modalités thérapeutiques actuelles est sous-optimale. L’émergence de nouveaux agents pathogènes fongiques plus persistants constitue un problème important. Le développement de nouveaux agents antifongiques (nouveaux azoles, échinocandines) et de nouvelles formulations d’agents standard (formulations lipidiques d’amphotéricine B et de nystatine ; itraconazole intraveineux) offrent aux cliniciens de nouvelles options, mais il reste encore beaucoup à faire pour évaluer ces agents et établir leur rôle dans la prise en charge globale des infections fongiques. La prévention des infections et les modalités visant à inverser le(s) déficit(s) immunologique(s) sous-jacent(s) ou à renforcer la réponse immunitaire doivent jouer un rôle plus important qu’actuellement dans ce contexte clinique difficile.

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