Jusqu’à présent, les réactions d’hypersensibilité de type immédiat aux héparines étaient publiées très rarement. Dans la littérature, nous avons trouvé 9 cas documentés de réactions d’hypersensibilité de type immédiat aux héparines (Tableau3). Malheureusement, un bilan allergologique suffisant suggérant une hypersensibilité allergique médiée par les IgE n’a été réalisé que dans 5 de ces cas.

Tableau 3 Cas publiés de réactions d’hypersensibilité de type immédiat aux héparines

Le bilan allergologique des réactions d’hypersensibilité de type immédiat aux héparines repose sur des tests cutanés et intradermiques à l’héparine avec des lectures après 15 à 20 minutes. La spécificité des tests cutanés à l’héparine semble être élevée si des concentrations d’héparine clairement non irritantes ont été utilisées, alors que la sensibilité de cette procédure de test est largement inconnue. En général, des concentrations d’héparine plus faibles (c’est-à-dire des dilutions plus élevées) augmentent la spécificité mais peuvent diminuer la sensibilité du test. Par conséquent, comme première concentration de dépistage de l’hypersensibilité à l’héparine, il est recommandé d’utiliser les solutions d’héparine thérapeutique non diluées pour les tests par piqûre et une dilution de 1:10 pour les tests intradermiques, respectivement.

En utilisant cette approche, c’est-à-dire des concentrations d’héparine thérapeutique non diluées pour les tests par piqûre et une dilution de 1:10 pour les tests intradermiques, des réactions de test de type immédiat peuvent être observées dans jusqu’à 10% des cas. Ces réactions ne doivent pas être interprétées naïvement comme la preuve d’une allergie médiée par les IgE, car elles peuvent être causées par une libération d’histamine non spécifique induite par l’héparine. Ces réactions faussement positives doivent être distinguées des réactions allergiques de type immédiat extrêmement rares par des tests cutanés plus approfondis utilisant une autre série de dilutions (1:100, 1:1.000, 1:10.000). Dans les vraies réactions allergiques, ces concentrations inférieures devraient toujours donner des résultats positifs.

En conséquence, le patient présenté a montré des résultats positifs au prick test jusqu’à une dilution de 1:10.000 de l’énoxaparine suggérant une allergie médiée par les IgE. La préparation d’énoxaparine utilisée pour les tests cutanés était composée d’énoxaparine et d’eau sans autres additifs. En outre, la réactivité croisée observée dans l’ensemble d’un panel de préparations d’héparine testées provenant de différents fabricants a permis d’exclure le rôle causal de contaminants ou de conservateurs ajoutés à certains produits, tels que le métabisulfite de sodium, l’alcool benzylique ou le chlorocrésol. La MTD a été proposée comme méthode complémentaire pour le diagnostic in-vitro de l’allergie à l’héparine. Mais jusqu’à présent, les résultats de ces auteurs n’ont pas pu être confirmés par d’autres données publiées. De plus, nous et d’autres groupes ayant une expérience dans le domaine de l’allergie à l’héparine avons échoué à plusieurs reprises à détecter une sensibilisation à l’héparine par la MTD.

Harr et al. ont diagnostiqué une allergie à médiation IgE à la daltéparine injectée par voie s.c. par des tests cutanés et intradermiques positifs chez un patient présentant une urticaire généralisée accompagnée de nausées et d’une légère dyspnée. De manière surprenante, l’HNF dont les tests cutanés étaient négatifs a été tolérée dans un test de provocation i.v. Van Zuuren a rapporté le cas d’un patient présentant des réactions urticariennes locales aux points d’injection de la nadroparine, suivies une fois par une urticaire généralisée, un angioedème et un collapsus. Ils ont signalé une réactivité croisée avec l’énoxaparine dont le test cutané était négatif, car lors d’un test de provocation sous-cutané, une urticaire généralisée s’est développée. Berkun et ses collègues ont parlé d’un patient présentant une anaphylaxie récurrente induite par l’héparine pendant une hémodialyse avec hypotension et perte de conscience, confirmée par des tests cutanés intradermiques positifs à l’HNF et aux HBPM. Une heure après un épisode anaphylactique induit par l’héparine, un taux élevé de tryptase sérique a été mesuré par un test immuno-enzymatique qui est revenu à la normale dans les 24 heures. Historiquement, les anaphylaxies allergiques aux préparations d’héparine ont été attribuées à des contaminants protéiques d’origine animale au cours de processus de production sous-optimaux, à savoir avec des préparations d’héparine dérivées de l’intestin du porc.

L’anaphylaxie non allergique associée à l’héparine peut être causée par la libération directe d’histamine par les mastocytes et les basophiles par la liaison non spécifique des contaminants ou indirectement par l’activation du complément/de la kinine. En 2008, le sulfate de chondroïtine et le sulfate de dermatane sursulfatés ont pu être prouvés comme contaminants de l’héparine dans une série de patients présentant des réactions anaphylactiques. Le sulfate de chondroïtine sursulfaté active le système kallikréine-kinine avec la génération de bradykinine et l’activation des anaphylatoxines puissantes C3a et C5a conduisant toutes deux à des symptômes d’anaphylaxie.

En cas de nécessité thérapeutique d’une anticoagulation immédiate chez notre patient, l’évitement strict de toutes les héparines est obligatoire. Alternativement, il pourrait recevoir des hirudines ou des inhibiteurs directs de la thrombine, tous deux présentant une structure moléculaire complètement différente par rapport aux polysaccharides de l’héparine. L’argatroban, un inhibiteur compétitif de la thrombine, est une petite molécule d’un poids moléculaire de 500 kDa. Il est administré en perfusion i.v. continue, ce qui entraîne une demi-vie plasmatique de 45 minutes, qui peut être contrôlée par le temps de thromboplastine. Il est autorisé pour le traitement et la prévention de la thrombose associée à la TIH et pour l’anticoagulation pendant les interventions coronariennes percutanées lorsque l’héparine est contre-indiquée. Le dabigatran est un inhibiteur direct de la thrombine administré par voie orale, autorisé pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde après une arthroplastie totale de la hanche ou du genou. Récemment, son autorisation a été étendue à la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire.

Nous avons rapporté ici un cas extrêmement rare d’anaphylaxie induite par l’héparine, assurée par des tests cutanés jusqu’à des dilutions d’héparine impressionnantes et très élevées. De plus, une réactivité croisée assez large entre les anticoagulants polysaccharidiques disponibles, tels que l’HNF, les HBPM et les héparinoïdes, a été observée. Dans une telle situation, sous les hirudines, les inhibiteurs directs de la thrombine récemment approuvés, l’argatroban ou le dagibatran, sont des alternatives potentielles en raison de leur structure chimique complètement différente.

Cette publication a été financée par la Fondation allemande pour la recherche (DFG) et l’Université de Wuerzburg dans le cadre du programme de financement Open Access Publishing.